1

A.) BLODFETTRUBBNINGAR

APEX/BVLP(CN HT 2006)

Riskfaktor för utveckling av atheroskleros-
som kan ge upphov till hjärt-kärl-sjukdomar:

- Myokardinfarkt
- Angina
- Stroke
- Claudicatio

- TIA
- Hjärtsvikt
- Njursvikt
- Vaskulärt betingad demens

= primär dödsorsak till hälften av alla dödsfalli Sverige (motsv ≅ 40.000
årligen). Samma mönster i hela den industrialiserade världen.
≅75% av dessa beroende på atherosklerosorsakad av blodfettrubbningar.

Blodfettrubbningar/hyperlipidemier är vanliga:
30% av svenska män, liksom 35% av svenska kvinnor har förhöjt
S-kolesterol (totalkolesterol)vid 55 års ålder. Läget förvärras i högre åldrar.

Orsaker:
- Genetik?
- Andra sjukdomar?
- Miljöfaktorer?
- "Livsstil"?

Generellt:
“Hyperkolesterolemi är huvudproblemet för atheroskleros”
(Framinghamstudienm fl efterföljare…)

(Hypertriglyceridemi: pankreatit)

‘Det primära behandlingsmålet: Reduktion av LDL-kolesterol, "det farliga
kolesterolet".
Dessutom normalisering av förhöjt triglyceridvärde
och lågt HDL-kolesterol, "det goda kolesterolet".’

* KORT REPETITION AV LIPOPROTEINOMSÄTTNINGEN:

I organismen förekommer transport av:

- kolesterol
- lipider
- triglycerider

i form av LIPOPROTEINER:

Struktur: central hydrofob lipidkärna (triglycerider eller kolesterylestrar),
inpackade i ett hydrofilt hölje av polära substanser (fosfolipider, fritt
kolesterol och apolipoproteiner:

2

3

- Multipla funktioner för apolipoproteinerna:
- känns igen av spec apolipoproteinreceptorer (på t ex endotelceller)
- aktiverar enzymer(t ex lipaser)
- kan mediera kofaktoraktivitet

Apolipoproteiner(några ex med ett antal tänkbara funktioner:

Apo A-I (binder fosfolipider, kofaktor till kolesterol-acyltransferas (LCAT =
enzymet som esterifierar C; medierar HDL:s goda egenskaper?)
Apo A-II (oklara funktioner; displacement av A-I från HDL?)
Apo B-48 (stimulerar kylomikronrest-upptag i levern)
Apo B- 100 (ligand för LDL-receptorn)
Apo C-I (bl a kofaktor för LCAT)
Apo C-II (kofaktor för lipoproteinlipas i kapillärendotel)
Apo C-III (kofaktor för sphingomyelinas)
Apo E (binder till leverceller.Binder heparin. Demens-samband???…)
Apo D (på HDL)
Apo H (oklar komponent på HDL, VLDL och kylomikroner)
Lp(a) (ökad koagulationsrisk)

Fyra huvudklasser av lipoproteiner:

- Kylomikroner
- VLDL
- LDL
- HDL

(STOOORA! - 1000 nm)
(stora - 70 nm)
(små - 20 nm)
(mycket små - 10 nm)

5% kolesterol
25% kolesterol
50% kolesterol
(mest proteiner)

som var och en har sin speciella funktion i denna lipidtransport.

Kolesterol - är - som sagt - det viktiga ur atherosklerossynvinkel
MEN har livsnödvändiga funktioner:

- tas upp av levernfrån cirkulationen för gallsyresyntesen
- tas upp av vävnaderna för syntes av steroidhormoner
- eller för att inkorporeras i cellmembraner

(1.)
(2.)
(3.)

Kolesterolinträder i cirkulationen via två vägar:

1.) ENDOGENA vägen:(Från levern- den generellt viktigaste vägen ur
hyperlipidemisynvinkel)
och
2.) EXOGENA vägen: (Från GI-kanalen)

Olika roller för de olika lipoproteinerna i denna komplicerade omsättning:

4

(1) - Kylomikroner: - Triglycerider och kolesterol från GI-kanalen(exogena vägen)tas upp
via lymfan- till kylomikroner i plasma och transporteras till kapillärer i olika vävnader
såsom
- muskler och fettväv. Här hydrolyseras kärntriglycerider av ytbundna lipoproteinlipaser
(som kräver apoplipoproteinersom kofaktor) och de frisatta FFA tas upp i vävnaderna.

Kylomikronrester, som fortfarande innehåller sina kolesterylestrar, tranporteras vidare till
levern, binder till apolipoproteinreceptorerpå hepatocyterna och tas upp via endocytos.
Kolesterol frisätts i levercellen och kan antingen lagras, oxideras till gallsyror, eller utsöndras
oförändradi gallan. Alternativt kan detta kolesterol inträda i den endogena vägeni VLDL:

(2) - VLDL: - som transporterar kolesterol och nysyntetiserade triglycerider till vävnaderna
(muskler, fettväv),där triglyceriderna spjälkas såsom ovan.
Under denna process blir lipoproteinpartiklarna mindre - men har fortfarande full komponent
av kolesterylestrar - och blir till slut s k LDL, vilka kommer att utgörakolesterolkällanför
inkorporering i cellmembraner samt för steroidsyntes och gallsyresyntes.

(3) - LDL: - Har alltså en stor kolesterolkomponent! En del av detta kolesterol tas upp av
vävnaderna (“farlig egenskap”) och en del av levern. Detta sker genom endocytos via de
speciella LDL-receptorer som "känner igen" LDL-apolipoproteinerna.

- Kvar blir även
(4) - HDL:- som tar upp kolesterol erhållet via cellnedbrytning i vävnader (inkl artärer) och
överför det till plasma. Kolesterolet i HDL esterifieras med långa fettsyror till kolesteryl-
estrar som överförs till VLDL eller LDL via ett transferprotein i plasma. HDL "clearar"
alltså kolesterol = "god egenskap"!

5

* ATHEROSKLEROS är en fokal sjukdom
Utvecklas smygande (symptomfritt) över årtionden i intiman i stora och medelstora artärer:

- Endotelskadaleder till monocytattraktion och vidhäftning (särskilt vid hyperkolesterolemi).
Extra risk vid ställen utsatta för:
- flödesturbulens
- kroniska infektioner?Chlamydia Pneumoniae? Cytomegalovirus? ---> förändringar i bl a
prostaglandin- och NO-metabolismen. Inflammatoriska processer…
- Av skada "aktiverade" endotelceller binder LDL. Vidhäftade monocyter/makrofager gene-
rerar fria radikaler somoxiderar LDL. Dessa lipidperoxider skadar LDL-receptorerna--->
---> störd receptormedierad LDL-clearance.
- Abnormt modifierat LDL tas också upp av makrofager ---> “skumceller “(xantomceller) som
migrerar subendotelialt. Tillsammans med T-lymfocyter bildar de "fettstråk"= förstadium
till atheroskleros.
- Blodplättar, makrofager och endotelceller i det skadade området frisätter cytokiner och
tillväxtfaktorer ---> glatt-muskel-proliferation och inlagring av bindväv = "inflamma-
torisk fibroproliferativ effekt"---> plack-bildning!
- Placket kan utgöra bas för trombosbildning---> - Ocklusion? Emboli?
---> AKUT SJUKDOM! ---> MORS!VVV

6

Ovanstående skissartade förlopp för atherosklerosbildning är i själva verket
utomordentligt komplext!

Involverar bl a:
- NO-metabolismen
- renin-angiotensin-systemen
- adhesionsmolekyler (ELAM, ICAM, VCAM, selektiner, integriner)
- kemotaxis-faktorer (MCP-1)
- homocysteinmetabolismen
- tillväxtfaktorer (M-CSF)
- eikosanoidmetabolismen (lipoxygenaser)
- "reactive oxygen species" (ROS)
- hypoklorsyra
- s-antioxidantproteiner (PON1)
- peroxidaser (myeloperoxidas, sphingomyelinas)
- oxysteroler
- makrofag-scavenger-receptorer (SR-A, CD36)
- cytokiner (TNF-α, interferon-γ)
- glattmuskelcell-matrix
- proteinaser (kollagenaser, gelatinaser, stromolysin, kathepsiner
-koagulationsfaktorer (PA)
-assymetriskt dimetylarginin
- etc...

Hyperlipidemier

Olika typer av indelningar, t ex:

“Frederickson/WHO Classification”:
- En prognostisk-terapeutisk – men ej diagnostisk– indelning:

Typ

förhöjd halt av:

I
IIa
IIb
III
IV
V

Kylomikroner
LDL
LDL + VLDL
beta-VLDL
VLDL
Kylomikroner + VLDL

“Primära(genetiskt betingade!) hyperlipoproteinemier”:
(Klinisk-diagnostiskindelning)

Familjär hyperkolesterolemi
Familjär Apo B-defekt

Primär kylomikronemi
Familjär lipoproteinlipasbrist
Familjär hypertriglyceridemi

Familjär kombinerad hyperlipidemi
Familjär dysbetalipoproteinemi

Primär Lp(a)-hyperlipoproteinemi