Desmosomerna ser ut som dubbla plattor under cellmembranet, en platta i var cell. HD ser ut som "en halv desmosom" eftersom endast en cell är inblandad (hemi=halv). Däremot består inte HD och desmosomer av samma komponenter.

Alla epitelceller har inte HD, utan dessa förekommer främst i hudepitel, hornhinnan, övergångsepitel (t.ex. i urinblåsan) samt vissa körtelepitel. Dessa HD har alla samma struktur: ett cytoplasmatiskt plaque, dit IF binder, samt en membrankorsande del som fäster till proteiner i basalmembranet.Många hudsjukdomar är relaterade till mutationer i någon av HD-komponenterna. Exempelvis kan epidermolysis bullosa och bullous pemphigoid nämnas, sjukdomar där blåsor bildas på huden p g a försämrad cell-matrix-adhesion.

Den del av HD som binder till IF, och då främst keratin, består till stor del av proteinerna BP230 och plectin. Dessa proteiner har besläktade primärsekvenser och strukturer (två glubulära domäner sammanlänkade genom en coil-coiled domän. Andra proteiner som förekommer här är HD1, IFAP300 och P200, men deras funktion är tämligen outforskad.

BP230 binder till keratin genom sin C-terminal, och interagerar via N-terminalen med BP180 och antagligen också med
b₄-subenheten i a₆ b₄-integrin, de molekyler som går igenom cellmembranet (se nedan).

BP230 knock-out-möss får i begränsad utsträckning blåsor på huden, troligen p g a försämrad förankring av IF till HD i basala keratinocyter.

Även plectins COOH-domän binder keratin och andra intermediära filament, och NH₂-domänen interagerar med a₆ b₄-integrin (b₄-subenheten). Därigenom länkas IF samman med cellmembranet. Plectin binder även till aktin.

Plectin-knock-out-möss får en fenotyp som är mkt lik den hos människor med epidermolysis bullosa. HD bildas dock men dess bindning till IF försvagas.

Två membrankorsande molekyler har identifierats i HD-komplexet: a₆ b₄-integrin och BP180. a₆ b₄-integrin tillhör familjen integriner, vilka är heterodimera proteiner bestående av en a-subenhet och en b-subenhet. Olika subenheter kan kombineras till en mängd olika integriner. Dessa proteiner är matrixreceptorer, d v s de binder till komponenter i ECM. Just a₆ b₄-integrin binder till laminin-5 (se nedan) i basalmembranet, och till plectin (och BP230) på cytosolsidan. De flesta integriner binder här till aktin, a₆ b₄-integrin utgör därför ett undantag. Anledningen till detta är antagligen att b₄-subenheten är unik, eftersom den har en ovanligt lång COOH-domän på cytosolsidan.

a₆ b₄-integrin förmedlar även signalering mellan cellerna och ECM, signaler som påverkar tillväxt, proliferation och differentiering genom aktivering av olika fosforyleringskaskader i cellen.

a₆ b₄-integrin-knock-out- möss kan ej bilda hemidesmosomer och får stora problem med fästet för epitelceller.

BP180 är en kollagenliknande molekyl (kallas ibland kollagen XVII) och typ II-membranprotein, d v s den har sin N-terminaldel i cytosol. BP180 stabiliserar förankringen till basalmembranet genom att interagera med a₆ b₄-integrin, laminin och antagligen även med BP230 och plectin. Även BP180 har ett antal fosforyleringssites, vilket antyder att även denna molekyl kan vara involverad i matrix-cell-signalering.

Lamininer är en familj av matrixmolekyler som binder till integriner. De består av tre olika proteinkedjor, vilka binds samman med svavelbryggor till en korsliknande struktur. Den lamininmolekyl som ingår i HD är laminin-5. Dess a-kedjas C-terminal utgör en stor, globulär domän, den s k G-domänen. Det är högst sannolikt att det är denna domän som binder till
a₆ b₄-integrin. Lamininet binder i sin tur till kollagen VII, och utgör därmed den sista länken i kopplingen mellan IF och ECM. Laminin-5 har komplexa funktioner, eftersom det kan genomgå proteolytisk klyvning, och då främjar cellmotilitet istället för celladhesion genom bildandet av hemidesmosomer.

Man har tagit fram möss med en deletion av a₃-kedjan i laminin-5. Dessa bildar HD men får ändå en fenotyp som mest liknar epidermolysis bullosa.

Structure and function of hemidesmosomes: more than simple adhesion molecules
Av: Borradori och Sonnenberg
Ur: J Invest Dermatol 1999 Apr; 112(4): 411-8

Desmosomes and hemidesmosomes: structure and function of molecular components
Av: Green KJ et al
Ur: FASEB J. 1996 Jun; 10(8): 871-81

Structure and assembly of hemidesmosomes
Av: Jones et al
Ur: Bioessays 1998 jun; 20(6): 488-94

Molecular Cell Biology, 3d edition
Lodish et al
Molecular Biology of the Cell, 3d edition
Alberts et al

Huden består av två lager, överhudslagret epidermis som ger ett fysiskt skydd och det underliggande dermis vilken ger huden dess flexibilitet. Keratinocyter finns i epidermis och verkar där som en del av det ospecifika immunsystemet i huden. Det specifika immunsystemet utgörs av Langerhanska celler som bildar ett tätt nätverk av dendriter. De Langerhanska cellerna mognar till nedbrytande celler. Det fångar upp, transporterar och presenterar antigenet för T-cellerna genom att uttrycka en högre koncentration av molekyler som "beskriver" antigenet.

Autoimmunitet betyder att kroppen reagerar mot sig själv. Antikroppar bildas som antigen som kroppen själv producerar. Detta är anledningen till bl a blåsbildande sjukdomar.

Exempel på sjukdomar med blåsbildning är pemfigoid och pemfigus.Pemfigoid är en vanlig hudsjukdom, främst hos äldre och ger vätskefyllda blåsor på hud och slemhinnor. Pemfigus liknar pemfigoid men drabbar yngre människor . Den är mer sällsynt än den förra, har svårare förlopp och kan vara livshotande.Pemfigoid och pemfigus är två grupper av blåsbildande sjukdomar.

Pemfigoid beror på att antikroppar bildas mot de olika komponenterna av junctions mellan epidermis och dermis. När antikropparna binder till dessa antigen, släpper kontakten mellan epidermis och dermis runt basalmembranet och en blåsa bildas till följd av detta.

Pemfigus däremot beror på att adhesionen mellan keratinocyterna i epidermis bryts. I detta fall binder antikropparna till adhesionsprotein tillhörande cadherin supergenfamiljen och en blåsa bildas intraepidermalt. I andra fall kan antikropparna binda till andra viktiga proteiner.

Vad som inducerar autoantigenbildningen i dessa sjukdomar är okänt. Man tror dock att genetiska faktorer är inblandade. De individer som bl a har HLA-varianten (Human Leukocyt Antigens) DR4 löper 20 gånger större risk att drabbas av pemfigus.

Vid pemfigus vulgaris (PV) sker en autoimmun attack mot antigenet PVA som är ett av de protein som upprätthåller hudens integritet. Av okänd anledning börjar kroppen betrakta PVA som ett främmande protein.

PVA bryts ned av antigenpresenterande celler och presenteras på dess yta tillsammans med HLA-protein (Human Leukocyt Antigens). HLA behövs för att T-celler ska reagera på antigenet. Om antingen HLA eller antigenet fattas på ytan kan T-cellerna inte inducera reaktion. T-celler reagerar alltså på komplexet och producerar en löslig mediator. Denna mediator påverkar B-celler, som redan har bundit löst PVA, att börja produktion av antikroppar mot autoantigenet.

En annan process förknippad med pemfigus är att IgG produceras mot antigenet desmoglin I som är en del av det intercellulära materialet. Vid mognad av keratinocyter vandrar dessa från inre lager ut mot hornlagret. Under denna process bildas och bryts desmosomer ständigt. Ansamlingen av IgG hindrar desomsombildning och blåsor bildas.

IgG gör även att keratinocyterna frisätter uPA (urokinas-type plasminogen activator), som omvandlar plasminogen till plasmin. Plasminogen kommer från blodkärl i dermis. Plasmin bryter komponenter i det intercellulära materialet. Man tror även att komplementaktivering och neutrofila granulocyter är inblandade i nedbrytningen.

Vid pemfigoid tros granulocyter och mastceller vara inblandade i nedbrytning av komponenter i cellmembranet.

Förutom de antikroppar som binder till antigen, finns de som cirkulerar i systemet. Dessa är dock lika aktiva som de förstnämnda. Detta visas i experiment med pemfigusserum som inducerar förlust av celladhesion.

Antikropparna vid pemfigus verkar specifikt mot celladhesionsmolekylerna, medan de vid pemfigoid verkar mot flera olika mål. Detta gör att det vid pemfigus är enklare att påvisa autoantikropparnas inverkan på blåsformationen än vid pemfigoid.

- Encyclopedia of Immunology
Second edition
Peter J. Delvis et Al
Academic Press Inc. 1998

- Bra Böckers Stora Läkarlexikon
Bokförlaget Bra Böcker AB 1994

Osteoclaster är derivat av monocyter bildade i benmärgen. De är mycket stora och kan ha upp emot 50 cellkärnor. Osteoclaster kan starta en process kallad osteolys, då benmatrixen bryts ned och släpper ut lagrade mineraler. Osteoblaster är en annan typ av cell i benvävnad som, i motsats till osteoclaster, syntetiserar de organiska komponenterna i benvävnaden. Balansen mellan osteoblasters och osteoclasters aktivitet är viktig då dessa celler har motsatta funktioner på benvävnad. Är exempelvis octeoclasterna för aktiva sker en förlust av benmassa (1,2).

Ben är förutom av olika benceller komponerat av en organisk matrix som förstärks med hjälp av kalciumsaltsavlagringar. Kompakt ben består i genomsnitt av 30 % matrix och 70 % salter. Den organiska matrixen är till 90-95 % uppbyggd av collagena fibrer. Resten utgörs av grundsubstans, vilken består av extracellulärvätska och protoeglykaner som chondroitinsulfat och hyaluronsyra. I den organiska matrixen bildas kristallina saltavlagringar. Kalciumfosfat Ca₃(PO₄)₂ står för två tredjedelar av benets vikt. Kalciumfosfaten interagerar med kalciumhydroxid, Ca(OH)₂ och bildar kristaller av hydroxyapatit, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. När hydroxyapatiten bildas inkorporeras även andra kalciumsalter som kalciumkarbonat och joner såsom natrium-, magnesium- och fluoridjoner. Hydroxyapatiten gör ben tåligt mot kompressionskrafter, men sprött. Sprödheten avhjälps delvis av collagenfibrerna som är starka och flexibla och kan tåla sträckningar. I ben utgör collagenfibererna ett nätverk där hydroxyapatitkristallerna hålls på plats (1,2,3).

I alla vävnader, förutom i ben, finns inhibitorer som förhindrar att kalcium och fosfat fälls ut. Dessa inhibitorer är nödvändiga då koncentrationerna av dem är mycket större än vad som krävs för att bilda en fällning. Benvävnad kan utgöra en depå för joner och i synnerhet för kalcium. En viss mängd av det kalcium som finns i benvävnad är så kallat "utbytbart kalcium" som står i jämvikt med kalciumkoncentrationen i extracellulärvätskan. Detta gör det möjligt att hålla kalciumkoncentrationen i plasma och extracellulärvätska konstant (1).

Ben bryts kontinuerligt ned av osteoclaster, vilka är aktiva på ca 1 % av den totala benytan. Troligtvis är mekanismen bakom benresorption följande:
Osteoclasterna skickar ut villi-liknande utskott mot benet. Osteoclasternas villi utsöndrar två typer avsubstanser: (1) proteolytiska enzymer (från lysosomer) och (2) syror, ex citronsyra och mjölksyra som sl& auml;ppts ut ur mitokondrier. Enzymerna bryter ned den organiska matrixen och syrorna löser upp bensalterna.Osteoclaster tar bort kalciumsalter snabbare än vad osteoblaster deponerar dem. Osteoclaster existerar vanligtvis i små, men "täta" populationer och börjar de väl proliferera äter de sig snabbt igenom benet (1,2).

Benbildningen börjar under fosterutvecklingen, och fortsätter hela tiden att förnyas under hela den vuxna individens liv.

Tillväxten av skelettben pågår fram till 25-årsåldern, efter det sker en ständigt pågående process av benuppbyggnad och bennedbrytning. Denna process sker till största delen i jämvikt.

De kalciumreserver som andra vävnader är i behov av blir tillgänglig under denna remodelleringsprocess. Flera olika hormoner reglerar samtidigt detta utbyte av kalcium och fosfatjoner, mellan skelettet och blodomloppet.

Ben består till största delen av kalcium, mer än 99% av det totala kalciuminnehållet återfinns i skelettet. Nivån av kalciumjoner i blodet är noga reglerat, och även små förändringar i kalciumkoncentrationen kan ha dödlig utgång. Om koncentrationen blir för hög kan detta resultera i att hjärtat stannar, och om för låga koncentrationer förekommer, kan andningen upphöra.

Skelettbenens funktion i upprätthållandet av kalciumbalansen, är att "buffra" kalciumnivån, genom frisättning av kalcium till blodet då nivåerna i blodet sjunker och återta kalcium, då nivåerna stiger.

Parathyroideahormon (PTH), är det viktigaste hormonet som reglerar kalciumutbytet mellan ben och blod.
Detta hormon utsöndras av parathyroidea körtlarna. Stimuleras parathyroidea så att PTH utsöndras i större mängder, sker en snabb ökning av kalciumsaltnedbrytningen från ben och resulterar i hypercalcemi i extracellulärvätskorna. Minskar kalciumkoncentrationen i blodet stimuleras parathyroidea att utsöndra mer PTH. PTH-sekretionen är länkad till flera negativa feedbacksystem som ställer in kalciumjonkoncentrationen i blodet.

Om något stimulus gör så att kalciumkoncentrationen sjunker, registrerar celler i parathyroidkörtlarna denna förändring. Kontrollcentra är genen för PTH i cellens kärna. En ingående signal till kontrollcentra är ökad nivå av cycliskt AMP (cAMP) i cytosolen.

Cycliskt AMP aktiverar reaktioner som "startar" PTH-genen. PTH-syntesen ökar och mer PTH frisätts till blodet. PTH ökar osteoklasternas aktivitet och antal, vilket ökar bennedbrytningen. Den följande frisättningen av kalciumjoner från ben till blodet återställer kalciumkoncentrationen till normal nivå.

PTH påverkar även njurarna:

1. Genom att återta kalcium så att det inte utsöndras via urinen och
2. eliminerar fosfatjoner via urinen och
3. bildning av calcitriol, den aktiva formen av vitamin D. Dessa effekter av PTH på njuren gör att kalciumkoncentrationen i blodet ökar.

Ett annat hormon som också bidrar till att upprätthålla kalciumbalansen är calcitonin. Detta hormon utsöndras av thyroidkörtelceller, då kalciumkoncentrationen stiger över det normala. Hormonet inhiberar osteoklastaktiviteten, påskyndar kalciumupptag från ben och blod, och påskyndar även kalciuminlagringen till ben.

Sammanfattningsvis gynnar calcitonin benbildning och minskar kalciumkoncentrationen i blodet.

Andra hormoner med en stimulerande effekt på bentillväxten är exempelvis, tillväxthormon från hypofysen och tyroxin från thyroidea. Dessutom ger könshormoner som testosteron och östrogen, en ökad tillväxt av skelettbenet.

1. Guyton Arthur C,
Textbook of Medical Physiology 8 ed, Saunders, 1991

2. Timmons J Michel, Martini Fredric H,
Human Anatomy 2 ed, Prentice Hall, 1997

3. Tortora Gerard J, Reynolds Gabrowski Sandra,
Principles of Anatomy and Physiology, 8 ed, Harper Collins, 1996

4. White David A, Baxter Michel,
Hormones and Metabolic Control, 2 ed, Arnold, 1994

Redan på 1700-talet såg man sambandet mellan brist på färsk frukt och sjukdomen skörbjugg.
I början av 1900-talet lyckades man för första gången isolera C-vitamin (C från citrus. När man hade lärt känna dess struktur döpte man om den till askorbinsyra.)

I kliniska försök studerades försökspersoner som inte fick tillräckligt med askorbinsyra i kosten, man kunde då påvisa flera viktiga morfologiska (biokemiska) processer som askorbinsyra var involverad i, bl a hydroxyleringar och antioxidativa reaktioner. Man fann även att askorbinsyra var nödvändigt för upptag av non-heme järn i magtarmkanalen. (Järn som i sin tur är ett nödvändigt för bildning av hemoglobin och som förekommer som spårämne i vissa enzymer.)

Det är främst genom sin starkt reducerande verkan som C-vitamin (askorbinsyra) bidrar till dessa oxidations/reduktionsreaktioner.
Vid brist på askorbinsyra är collagenfibern den struktur som drabbas hårdast. (Det är skadorna på dessa fibrer som ger upphov till de flesta symtomen vid skörbjugg.)

För att kunna beskriva hur askorbinsyra påverkar bildningen av collagen behövs en kort beskrivning av fiberstrukturen.

Collagen är uppbyggt av överlappande tropocollagenmolekyler. Dessa molekyler är i sin tur uppbyggda av tre polypeptidkedjor sammansatta till en trippelhelix.
Helixen hålls samman genom vätebindningar mellan polära sidogrupper i polypeptidkedjorna. De flesta vätebindningarna bildas mellan amidprotoner (i glycin) och karbonylsyren. Helixen stabiliseras ytterligare genom bindningar till OH-grupperna i hydroxyprolin och lysinbryggor mellan hydroxylysin.
Hydroxyleringen av prolin och lysin sker posttranslationelt med hjälp av hydroxylaser. I sin aktiva form kräver hydroxylaserna närvaro av reducerat järn och askorbinsyra för att vara aktiva. Ascorbinsyrans uppgift är att se till att järnet stannar kvar i reducerad form.

Vid brist på askorbinsyra kommer järn att oxideras och hydroxylaset att förlora sin funktion. Eftersom inga lysiner eller proliner hydroxyleras kommer det inte kunna bildas några stabiliserande bindningar och bryggor mellan peptidkedjorna i helixen. Detta resulterar i försämrad draghållfasthet hos kollagenmolekylerna. Strukturer som innehåller mycket kollagen, t ex basalmembraner och hinnor, kommer därför att bli defekta.

Eftersom basalmembranerna utgör stommen för allt epitel kommer vävnader med mycket epitel att vara de första att påverkas av det defekta kollagenet.

En av de första förändringarna vid skörbjugg är förstoring av hårsäckarna och en förtjockning av huden (främst på överarmar). Detta leder till att hårstråna blir korkskruvsformade.

Ett annat symtom är att blåmärken och utgjutningar lätt bildas i huden. Detta på grund av att kapillärerna blivit försvagade. Ytterligare symtom är vätskebildning (och smäta) frå lederna. Vilket beror på att ben- och ledhinnor (subperiost) inte orkar hålla tätt. Blödningar från slemhinnorna och ett förhöjt blodtryck är också vanliga symtom.

Det förhöjda blodtrycket uppstår när kroppen försöker kompensera bristen på rödablodkroppar (anemi). Detta orsakas indirekt av bristen på askorbinsyra genom att järnupptaget minskar. Järn som i sin tur är nödvändigt för bildningen av röda blodkroppar. Högt blodtryck i kombination med försvagade kapillärer ger blödningar! Samtidigt försämras kroppens förmåga till läkning.

Efter en längre tids brist på askorbinsyra kommer redan bildat collagen att börja brytas ner.
Första tecknen på det är tandlossning.
Tänderna är utsatta eftersom de sitter fästade till benet via kollagen, är beroende av slemhinnor, benhinnor (de peridentala membranen) och lätt drabbas av infektioner.

Hos barn leder skörbjugg till defekt benbildning. Detta på grund av försämrad funktion hos osteoblasterna (vid epifysplattorna i de växande benen).
Hos vuxna individer kan långvarig brist leda till osteoporosis (försvagning av benstommen).

Pathologic Basis of Disease
Robbins

Human Nutrition an Dietetics
J.Sgarrow & W.P.T. James

Biochemistry 2nd ed.
Matthews van Holde

Pathology 2nd ed
Rubin & Farber

Ryggproblem, som beror på diskbråck, leder både till ländryggssmärta och ischias. Mellan en och två procent av befolkningen har beräknats få ett behandlingskrävande diskbråck under sin livstid. Ryggbesvär är vanligast i åldern 30-50 år och majoriteten av problemen är kortvariga. Vår rygg består av 25 st intervertebraldiskar som sammanlagt utgör 25 % av hela ryggens längd. Alla människor få åldersbetingade förändringar i ryggen vilket förmodligen beror på degeneration av intervertebraldisken. Degenerationen kan vara ett förstadium till diskbråck.

Intervertebraldisken består av fibröst brosk och förbinder kotorna i ryggraden. Diskarna kan komprimeras och detta möjliggör rörlighet. Intervertebraldisken är uppbyggd av en gelatinös kärna, nucleus pulposus, som omges av en stramare kapsel, annulus fibrosus. Disken består till största delen av kollagen och proteoglykaner, men även en viss del elastisk bindväv. Endast 1-5 % utgörs av chondrocyter. I nucleus pulposus finns framförallt proteoglykaner som kan binda stora mängder vatten. Detta gör att disken normalt kan fungera som en stötdämpare. Annulus fibrosus består av skikt av korslagda kollagenfibrer, vilket ger en stark struktur med stor förmåga att ta emot belastning.

Ett av de tidigaste tecknen på degeneration är minskad vattenhalt i nucleus pulposus, detta p g a att proteoglykansyntesen minskar med stigande ålder. Detta kan få allvarliga konsekvenser för diskens förmåga att stå emot mekanisk belastning. Vid diskdegeneration blir disken skörare och tunnare; området mellan kotorna minskar.

De senaste årens forskning har visat att biokemiska faktorer spelar in i diskdegenerationen. En viktig faktor är interleukin-1 (IL-1) som dels inducerar matrixnedbrytning och dels inhiberar chondrocyternas syntes av matrixkomponenter. Matrixnedbrytningen medieras via matrixmetalloproteinaser (MMP) som utsöndras från chondrocyterna i respons till IL-1. MMP är en stor familj proteiner som degraderar olika komponenter i extracellulärmatrix. MMP:s aktivitet regleras på flera olika nivåer. De regleras på transkriptionell nivå av både positiva och negativa regulatorer och även på cellulär nivå genom att de förekommer antingen i aktiv eller inaktiv form. MMP:s aktivitet kan blockeras av specifika inhibitorer. Proteoglycansyntesen hämmas av faktorer såsom kväveoxid, IL-6 och prostaglandin E₂ (PGE₂) som alla induceras av IL-1.

Det är osäkert varifrån IL-1 utsöndras. Vid diskbråck är det mest troligt att IL-1 utsöndras från de makrofager som rekryteras p g a inflammationen. I annat fall tror man att IL-1 utsöndras från själva disken.

I en degenererad disk kan högre halter av kväveoxid, MMP, IL-6 och PGE₂ uppmätas än i en normal, icke degenererad disk. Tillsammans bidrar dessa alltså till en nettoförlust av proteoglycaner och till en försvagning av annulus fibrosus.

I nucleus pulposus råder ett övertryck, som vid degenerativa förändringar kan göra så att annulus fibrosus brister och nucleus pulposus tränger ut i omgivningen. Detta kan vara förenat med stor smärta eftersom spinalnerver oftast kommer i kläm. Vanligast är att diskbråcket skjuter bakåt men i sällsynta fall kan brå;cket ge sig av framåt. Vanligtvis sker diskbråck lumbalt på de två nedersta nivåerna L5-S1 och L4-L5 där den mekaniska belastningen är störst. På L3-L4-nivå förekommer ett par procent av diskbråcken medan övriga nivåer är direkt sällsynta.

Man brukar indela diskbråck i icke perforerade och perforerade. Vid icke perforerat diskbråck har inte bakre ligamentet i annulus fibrosus brustit. Nucleus pulposus trycker endast mot annulus fibrosus så att hela disken buktar ut. Vid perforerat diskbråck har däremot annulus fibrosus brustit. Man kan även tala om fragmenterat diskbråck. Då har en del av intervertebraldiskens yttersta skikt lossnat och ligger och trycker mot nervroten.

Den nervrotsskada som uppkommer vid diskbråck beror inte enbart på den mekaniska deformationen av nervroten, utan även av kemiska faktorer i nucleus pulposus. En sådan faktor är TNF a som kan framkalla en inflammatorisk reaktion och do/oormed irritation av nervrötterna. TNF a verkar som nyckelsubstans i den patofysiologiska kaskad bakom nucleus pulposus- inducerad nervskada. Det kan vara så att TNF a på verkar nervvävnaden direkt eller så "triggar" det andra celler till produktion av patogena substanser.

De typiska symptomen vid diskbråk är smärta, sensoriskt och motoriskt bortfall, stickningar och svaghet. Diskbråck är oftast förenat med ischias; smärta i nervus ischiadicus' utbredningsområde. Detta orsakar smärtan som kan upplevas i benen.

Den sensoriska innervationen till huden indelas i zoner eller områden motsvarande den segmentella indelningen av ryggmärgen. Områdena kallas dermatom. De sensoriska nervfibrerna från en zon passerar in till ett bestämt ryggmärgssegment via en bestämd spinalnerv. Känselbortfall och smärta sker i specifika dermatomer beroende på vilken spinalnerv som diskbråcket har skadat. Genom att undersöka var på kroppen känselbortfallet har inträffat kan man alltså dra slutsatser om var bråcket har skett. Ett annat symptom vid diskbråck kan vara utslagning av reflexer i patella och akillessenan. Utslagning av dessa dermatom leder till sensoriskt bortfall men ej till att motoriken upphör.

Det är ovanligt med förlamningssymptom i muskler. Däremot kan det ske ett motoriskt bortfall till de inre organen, såsom blåsa och tarm. Detta kan leda till allvarliga rubbningar som att patienten inte känner fyllnad av urinblåsan.

I de allra flesta fall försvinner diskbråcket av sig självt; bråcket löses upp eller flyttar på sig. Det är endast ett fåtal som behöver opereras.

Böcker:

Lindgren U & Svensson O, Ortopedi

Läkemedelsboken, 1999/2000

Artiklar:

Goupille P, et al.
Matrix Metalloproteinases: The Clue to Intervertebral Disc Degeneration? Spine. 1998 Jul 15;23 (14):1612-26

Olmarker K, et al.
Tumor necrosis factor alpha and nucleus-pulposus-induced nervroot injury Spine. 1998 Dec 1;23 (23):2538-44

Kang JD, et al.
Toward a biochemical understanding of human intervertebral disc degeneration and herniation. Contributions of nitricoxide, interleukins, prostaglandin E₂ and matrix metallo proteinases.
Spine. 1997 May 15;22 (10):1065-73.

Muskeldystrofi är en ärftlig genetisk sjukdom som innebär gradvis degradering av muskler. Det finns olika typer av muskeldystrofi som skiljer sig åt genetiskt men ändå har liknande sjukdomstillstånd. En annan likhet mellan dem är att de kan variera i svårighetsgrad inom respektive sjukdom, från svåra former hos barn till relativt milda former som inte uppträder förrän i vuxen ålder.

Duchenne muskel dystrofi, DMD, är den vanligaste formen av sjukdomen. Det är en x-bunden recessiv sjukdom som leder till utbredd förstörelse av skelettmuskelfibrer och infiltrering av bindväv i muskeln. De flesta patienter dör som tonåring eller i tjugoårsåldern på grund av att hjärt- och andningsmuskulatur drabbas.

Den primära orsaken till DMD är en mutation på dystrofin-genen på kromosom Xp21 som leder till avsaknad av proteinet dystrofin. Dystrofin är ett 427 kd stort protein som finns på den cytoplasmatiska sidan av muskelcellmembranet, sarcolemma. Dystrofin har också strukturella likheter med spectrin, ett protein vars förlust leder till försämrad stabilitet hos erythrocytmembranet. Beckers muskeldystrofi är en mindre vanlig och mildare form av sjukdomen där dystrofin uttrycks men endast är delvis funktionellt.

Beroende på hur dystrofin-genen transkriberas bildas normalt olika typer av dystrofin som förekommer i flera olika vävnader bland annat nervvävnad. Muskel-isoformen av dystrofin förekommer främst i skelett-, hjärt- och glattmuskelceller.

Dystrofin är associerat med ett komplex av proteiner och glukoproteiner i muskelcellen. Detta komplex är en länk mellan muskelcellens cytoskelett och extracellulär matrix och är viktigt för att bibehålla mekanisk stabilitet i membranet.

Dystrofins viktiga roll är att förbinda F-aktin filament i cytoskelettet med transmembranproteinet dystroglycan i glycoproteinkomplexet, som i sin tur binder lamininmolekyler i extracellulärmatrix.
Dystrofinets struktur kan indelas i 4 domäner där den N-terminala delen binder till F-aktin-filamentet och den cysteinrika C-terminala delen binder till dystroglycan. Det är speciellt den C-terminala delen som är viktig i förbindelsen. Försök med transgena möss med defekt dystrofin där delar av C-terminalen deleterats, visar att denna är kritisk för dystrofin-dystroglycan-interaktionen och därmed också för att upprätthålla hela komplexet. Mutationer i N-terminala delen ger däremot inte lika allvarliga skador eftersom dystrofin har multipla aktinbindande sites och därmed fortfarande kan fästa till cytoskelettet.

En annan faktor som har betydelse för muskelkontraktion och neuromuscular transmission är neuronal nitric oxide synthase (nNOS). nNOS är normalt lokaliserad vid sarcolemma, men vid Duchenne muskeldystrofi saknas nNOS vid sarcolemma vilket bidrar till sjukdomsutvecklingen. Troligen gör avsaknaden av dystrofin-glykoproteinkomplexet att nNOS inte kan fästa vid sarcolemma utan istället bryts ned i cytosol.

Olika dystrofisjukdomar beror på avsaknad av olika komponenter i glycoproteinkomplexet eller laminin. Med andra ord är det inte de enskilda komponenterna utan själva kopplingen mellan cytoskelett och extracellulärmatrix som är viktig. Denna koppling är viktig för att ge mekanisk stabilitet och skydda muskelfibrerna mot vävnadsstress vid muskelkontraktion. Om kopplingen är defekt gör den upprepade vävnadsstressen att muskelfibern så småningom dör, och istället invaderas av bindväv. Speciellt utsatt är hjärt- och andningsmuskulatur där muskelcellerna utsätts för ihållande, konstant stress.

Idag finns inga effektiva behandlingsmetoder av muskeldystrofi. Man har dock gjort försök med adenovirus-medierad överföring av dystrofingenen på möss, vilket har gett en positiv effekt på sjukdomsutvecklingen.

Molecular dystrophies and the dystrophin-glycoprotein complex.
V. Straub. K. P. Campbell.
Curr. Opin. Neurol. 1997;10:1:168-75

The molecular basis of activity-induced muscle injury in Duchenne muscular dystrophy.
B. J. Petrof.
Mol. Cellul. Biochem.1998;179(1-2):111-23

Proteoglykaner är mycket stora molekyler uppbyggda av ett kärnprotein som kovalent binder till sig glykosaminoglykaner (GAG). GAG är linjära polysackarider bildade av repeterande disackaridenheter vanligen ihopsatta av uronsyra (glukoronsyra eller iduronsyra) och hexosaminer (glukosamin eller galaktosamin). GAG är negativt laddade p g a sulfat- och karboxylgrupper som är kopplade till sockermolekylerna.

Den höga densiteten av negativa laddningar attraherar vatten och det bildas en vattenbaserad gel. Denna egenskap till˚ter snabb diffusion av vattenlösliga molekyler i grundsubstansen men hämmar stora molekyler och bakterier. Den gel-lika konsistensen beror också på elektrostatiska bindningar som uppstår mellan kollagenfibrer och GAG- sidokedjor på proteoglykaner i matrix. Injicerar man proteinet papain, som hydrolyserar proteoglykan i broskmatrix, i kaninöron, faller dessa ner efter någon timma till följd av förlorat turgortryck i brosket.

I hyalint brosk finns det interaktioner mellan fibrer och proteoglykaner. Broskets proteoglykaner består av chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6- sulfat och keratansulfat. Dessa GAG är kovalent bundna till kärnproteinet. Många proteoglykaner är sedan icke-kovalent bundna till HA. Denna makromolekyl kan bli upp till 4 µm lång.

Hyaluronsyra (HA) är en glykosaminoglykan som skiljer sig från de andra GAG på flera punkter. Det är en extremt lång molekyl som består av en kolhydratkedja av tusentals sockermonomerer. HA är inte bunden till protein för att forma proteoglykan. Men m h a speciella linker- proteiner binder proteoglykaner indirekt till HA och bildar gigantiska makromolekyler i broskets grundsubstans. Det tryck som uppstår med dessa gigantiska hydrofila makromolekyler ger brosket dess egenskap att motstå tryck utifrån och absorbera stötar utan att hindra flexibiliteten. (1,2)

När brosket belastas, trycks vatten ut från matrix tills de laddade proteoglykanernas repellerande kraft hämmar fortsatt ihoptryckning. När man sedan minskar belastningen och trycket lättar, återvänder vattnet och brosket får tillbaka sin ursprungliga form. Ledbrosket som saknar blodkärl, får sin näring genom denna vätska vars flöde stimuleras av rörelse. Långa perioder av inaktivitet ger därför ett tunt och sprött brosk. (6)

Syntes av proteoglykaner börjar i rough ER genom syntes av proteinkroppar. Glykosyleringen sker sedan i ER och slutförs i golgi där sulfateringen sker. Degradation av proteoglykaner beror på lysosomala enzymer. (1,2)

Mucopolysackaridoser (MPS) är en grupp ärftliga sjukdomar som beror på brist på lysosomala enzymer som har till uppgift att degradera GAG. MPS kan ge upphov till skelettdeformationer som följd av ansamling av GAG i chondrocyter. Det är en process som vanligen samverkar med den normala process som omvandlar brosk till ben. (3)

Genom att slå ut proteoglykaner i epifysbrosket via syntesen eller via sönderdelning av redan befintliga molekyler stimulerades mineraliseringen. Proteoglykaner är troligen inhibitorer för mineralisering av ben. (5)

Osteoarthritis är ett sjukdomstillstånd som innebär en långsam nedbrytning av ledbrosk. Det yttrar sig på biokemisk nivå som en minskning i proteoglykaninnehåll och aggregering samt förkortning av GAG-kedjorna. Jämfört med normalt brosk, är keratansulfatnivån lägre och chondroitinsulfatnivån högre. Även glykosaminkoncentrationen är lägre i brosk drabbat av osteoarthritis. Vatteninnehållet i osteoarthritiskt brosk är högre än normalt. Troligtvis tillåter reduktionen av proteoglykaner mera vatten att binda till kollagenfibrerna och brosket sväller mer än normalt brosk. (3)

Glykosaminer stimulerar syntes av broskproteoglykaner. Därför används de som behandling av osteoarthritis. Den snabba återbildningen av brosk beror på ökad syntes av brosk GAG vid injektion av glykosaminer. HA är den dominerande komponenten i ledvätska och är ansvarig för dess stötdämpande funktion. Injektion av HA reducerade keratansulfatnivåerna i ledv& auml;tska. Det tyder på att HA-behandling kan minska nedbrytningen av brosk (4)

1. Histology: A Text and Atlas, 3rd ed.
Ross, Romrell & Kaye, 1995

2. Basic Histology 8th ed.
Junqueira, Carneiro & Kelley, (Appleton & Lange), 1995

3. Pathology, 2nd ed., Rubin & Farber, J.B. (Lippincott company), 1994

4. M. F. McCarty
Enhanced synovial production of hyaluronic acid may explain rapid clinical respnse to high-dose glucosamine in osteoarthritis
Medical Hypotheses, 1998, 50 (507-510)

5. A. L. Boksey, D. Stiner, I. Binderman & S. B. Doty
Effects of Proteoglycan Modification on Mineral Formation in a Differentiating Chick Limb-Bud Mesenchymal Cell Culture System
Journal of Cellular Biochemistry, 1997, 64 (632-643)

6. Biochemistry, Voet & Voet, (John Wiley & Sons), 1990

En känselreceptor är en specialiserad cell eller cellutskott som övervakar tillstånd i kroppsliga eller yttre miljöer. En receptor som tar hand om extern miljö kallas exteroreceptor. Genom dessa får vi en medveten uppfattning av till exempel temperaturskillnader, smärta, beröring och tryck.

Känselneuronerna är unipolära, d v s axon och dendriter utgår från samma stam. Nervcellskropparna finns i perifera känselganglia. Varje receptor har en karaktäriserad känslighet - receptorspecificitet. Denna beror på receptorns struktur eller associerade icke-neuronala celler. Den enklaste typen av känselreceptorer är dendriterna på känselneuron - fria nervändar. De flesta av denna enklaste grupp kan känna av flera olika stimuli genom receptorer i olika dendriter, exempelvis genom kemiska, mekaniska, temperatur- eller tryck-stimuli kan neuronet aktiveras och signalera smärta. Varje receptor har hand om ett speciellt mottagande fält på huden. Ju större detta område är desto svårare är det att lokalisera stimulit. Alla känslor processas av speciella vägar i ryggmärgen eller hjärnstammen. Det är ett neuron i primary sensory cortex som gör att vi medvetet känner känslor. Ungefär 1 % av informationen når dit via reaktionspotentialer från känselneuron till ett interneuronneuron i CNS och därifrån vidare till ett neuron i thalamus som slutligen synapsar med ett neuron i "primary sensory cortex".

Hudens känselreceptorer signalerar alltså vidare signaler fån mekaniska, kemiska och temperaturberoende stimuli. Kemisk stimulering kan ske till exempel genom frisättning av ämnen i skadad eller inflammerad vävnad och exogena ämnen från till exempel insektsbett eller växtgifter. Från detta kan man dra slutsatsen att endast känselnerver som signalerar smärta och klåda reagerar på kemiska ämnen. Eftersom acetylcholin är en känd algogen som är distribuerad i hela kroppen har man länge varit intresserad av hur den vidarebefordrar smärtinpulser.

I reviewartikeln "Action of Cholinesters on Sensory Nerve Endings in Skin and Muscle" studerar man effekten av cholinestrar och deras agonisters påverkan på känselnervernas ändutskott. Acetylcholin är känt som den neurotransmittor som är aktiv i neuromuskulära synapser, men även till exempel i många synapser i CNS. Man har också upptäckt att acetylcholin har andra funktioner; tillsammans med sina nedbrytnings- och syntes-enzymer är det möjligt att det är inblandat i utveckling av neuron, eller som studier från artikeln; i känselmekanismer. Anledningen till undersökningen är teorin att känselöverföring skulle kunna påminna om synaptisk överföring.

Flera olika forskare har gjort försök, man har till exempel injicerat acetylcholin i eller nära nervartärer, och applicerat det direkt på isolerad hud. Dessa försök tillsammans visar att acetylcholin fungerar genom att påverka nervcellsändarna direkt och inte via en icke-neural cell. De flesta har kommit fram till att acetylcholin påverkar både myeliniserade och icke-myeliniserade axoner eftersom både starka, snabba och svaga, långsammare signaler uppmätts. Man har också visat att neuronerna som reagerar på acetylcholin är multimodala och har små axoner. Multimodala nervceller är känsliga för alla olika stimuli och grenar ut sig direkt i huden. Detta kan vara anledningen till att de reagerar på acetylcholin och andra kemikalier; eftersom inget finns mellan nervändarna och kemikalierna som kan hindra signalering.

Acetylcholin depolariserar känselneuron på samma vis som det depolariserar en muskelcell; alltså genom att binda en receptor som också är en jonkanal. Det är experimentellt bevisat att acetylcholin exciterar olika känselreceptorer, men dess roll i normala känselnerver i kroppen måste undersökas vidare.

Human anatomy, second edition, Martini/Timmons

Clinical and experimental pharmacology and physiology (1996) 23, 355-362

Utvecklingen av skelettmuskulatur är beroende av interaktioner mellan adhesionsmolekyler. Adhesionsproteinerna finns i muskulaturen under hela utvecklingsstadiet. Detta inkluderar integriner, cadheriner och medlemmar av immunoglobulin-superfamiljen N-CAM. Cadherinerna och N-CAM svarar för cell-cell-adhesion medan integriner medierar adhesion mellan celler liksom mellan celler och extracellulärmatrix.

Cellerna i den segmenterade plattan organiseras i buntar av löst packade celler som kallas somitomerer. Omvandlingen av somitomerer till somiter sker när de mest anteriora delarna av somitomeren packas samman. Denna övergång från en löst packad somitomer till en epitelial somit sker samtidigt med syntesen av två extracellulära matrixproteiner, fibronektin och N-cadherin.

N-cadherin uttrycks under mesenchymal-epitelial transformation och är involverad i somitogenes. Senare förloras N-cadherin i sklerotomen medan den återfinns i dermamyotom och myotom.Somiterna bildas anteriort -> posteriort.

Somiten specificeras av signaler genom pattering av somiten i sklerotom och dermamyotom.

Dermamyotomet delas upp i myotom och dermatom, det är myotomet som ger upphov till våra muskler.

De signaler som utför patterning av somiten är sonic hedgehog som inducerar sklerotomet, Wnt och BMP-4 som tillsammans inducerar dermamyotomet.

Wnt-familjen får myotomcellerna att uttrycka särskilda transkriptionsfaktorer som myogenic Regulatory Factors (MRF). Exempel på dessa är MyoD, Myf5, myogenin och MRF-4, som aktiverar muskelspecifika gener.

Balansen mellan cadherinadhesion och förlust av adhesion spelar en viktig roll i emigrationen av myoblaster från somiter. Anledningen till nedsatt adhesion i limbud-mesenchym, kan vara närvaron av hyaluronan i den extracellulära matrixen, som håller cellerna separerade vid myoblastmigrationen och bara tillåter små kontaktpunkter. N-cadherin hittas i limbud-mesenchym på de siter som har höga nivåer av hyaluronan, som starkt stödjer myoblastmigration. Vid låga koncentrationer av hyaluronan stannar cellerna upp och börjar differentiera till muskelfiber genom att docka till varandra. Den molekylära basen för migrationskontroll tros styras av distribueringen av hyaluronan.

Adhesion kan också kontrolleras på posttranslationell nivå, genom genom fosforylering av de associerade cateninerna.
N-cadherin stimulerar muskeldifferentiering i 3-D-kulturer men har ingen verkan på kulturer odlade i monolager. Cadherinmedierad stimulering av differentiering är inte N-cadherin-specifik, ett antal andra cadheriner har också möjlighet att stimulera muskeldifferentiering i frånvaro av N-cadherin. R-cadherin till exempel, kan reglera vävnadsformation, inducerar särskilt tvärstrimmig muskulatur och är viktig i både primär och sekundär myogenes.

En annan medlem i cadherinfamiljen, M-cadherin, uttrycks senare än N-cadherin. M-cadherin deltar efter initieringen av differentiering, under uppradning av myoblaster som gör sig redo för fusion.

Integriner är en annan klass av adhesionsmolekyler som har flera roller under myogenesen. Olika alfa- och beta-subenheter på integrin-heterodimeren uttrycks under olika steg i myogenesen. Alfa-beta-kombinationen bestämmer vilka molekyler på den extracellulära matrixen som integrinerna kommer att binda till. På detta sätt skapas en funktionell variation. Integriner reglerar replikation, migration, differentiering och fusion av skelettmuskelmyoblaster. Integriner försvinner från skelettmuskelcellerna när de blir kontraktila.

Differentiering till skelettmuskulatur kräver koordinerat tillbakadragande från cellcykeln och aktivering av myogena transkriptionsfaktorer.

I närvaro av tillväxtfaktorer fortsätter cellerna att föröka sig men ingen differentiering sker. När GF tas bort slutar myoblasterna dela sig, de kan då fusera till multinukleära myotuber.

N-cadherin inhiberar tillväxt men påverkar ej MyoD- eller MEF2-nivåerna. Många tillväxtfaktorer inhiberar myogenes genom negativ reglering av de myogena transkriptionsfaktorerna.

Om adhesionen av myoblastceller blockeras kommer inga fler muskler att bildas. Det verkar som som signalerna från integrin-fibronektin-sammankopplingen är avgörande för initieringen av myoblaster till myotuber.

Myoblasterna smälter samman till multinukleära myotuber. Detta steg medieras av cellmembran-glykoproteiner, vilket involverar flera cadheriner och CAMs.

Sista steget involverar cellfusion. Som i de flesta membranfusioner är kalciumjoner avgörande. Fusionen aktiveras av kalcium-jon-porer som transporterar kalciumjoner över cellmembran. I detta fall medieras fusionen av meltriner, en medlem av disintegrin- och metalloproteinas-familjen.

Efter bildning av muskelfiber startar spontana muskelkontraktioner.

Myoblaster som genomgår det första steget av differentiering sägs genomgå primär myogenes. Genom att använda den primära myotuben som scaffold bildas en distinkt myoblastpopulation av sekundära myoblaster brevid den primära myotuben. Tillsammans bildar de en sekundär myotub.

M-cadherin initierar myotubformation och uttrycks i cellkontakter inom myotuber. M-cadherin verkar i interaktionen mellan primära och sekundära myotuber.

I primär myogenes medierar R-cadherin cell-cellkontakter i primära myoblaster men inte i myotuber. I den sekundära myogenesen återfinns R-cadherin endast i interfasen mellan primär myotub och sekundära myoblaster.

Till skillnad från hjärtmuskulatur har skelettmuskler förmågan att återbildas efter skada. Särskilda celler, satellitceller, är en population av myoblaster vilka i normala fall inte differentieras. Vid en muskelskada kommer några av dessa celler att dela sig och bilda nya muskelfibrer. Satellitceller aktiveras som ett svar mot skada. M-cadherin aktiverar adhesion av satellitceller till muskler.

J Cell biol 1997 Sep 22 Redfield A, Nieman MT, Knudsen KA
Cadherins promote skeletal muscle differentation in three-dimensional cultures

Development 1992 Nov 1 Jean-loup Duband et al
Expression of integrin, a laminin-collagen receptor, during myogenesis and nurogenesis in the avian embryo

Frontiers in Bioscience 1998 Sep 21 Donald Gullberg et al
Integrins during muscle development and in muscular dystrophies

Dev Biol 1997 jul 1 Rosenberg P, Semb H et al
A potential role of R-cadherin in striated muscle formation

Dev Biol 1996 Beate Brand-Saberi et al
N-cadherin is involved in myoblast migration and muscle differention in the avian limb bud

Myasthenia gravis (MG) ("svår muskelsvaghet") är en relativt ovanlig men allvarlig sjukdom som påverkar den neuromuskulära transmissionen. MG drabbar färre än 1/10 000. Sjukdomen, i sin förvärvade form, debuterar hos kvinnor vanligen vid en ålder på mellan 10 och 30 år, medan insjuknandet hos män oftast sker senare i livet, mellan 50 och 70 år. Totalt sett insjuknar dubbelt så många kvinnor som män.

Det typiska kännetecknet för MG är en abnorm uttröttbarhet i skelettmuskulatur som förvärras vid ansträngning. Den drabbade individen upplever dock ingen smärta vilket är fallet hos utmattade friska muskler. I MG ses en successiv förlust av muskelkraften vid upprepade kontraktioner vilket gör att den skiljer sig från andra muskelsjukdomar där problemet ofta är svagheten i sig. Sjukdomen drabbar först och främst okulära muskler samt muskler som kontrollerar ögonlocken vilket yttrar sig som strabism (skelögdhet) samt ptos (hängande ögonlock). Okulär påverkan kan ses hos de flesta som drabbas av MG och hos ett mindre antal begränsas muskelsvagheten till denna region i vad som kallas okulär myastheni. Vanligare är dock en generalisering av symptomen varvid spridning sker till annan ansiktsmuskulatur, extremiteter, diafragma och nacke. Detta leder till att den drabbade utvecklar ett karaktäristiskt ansiktsuttryck, ett nasalt tal samt svårigheter att tugga och svälja. Svagheten i extremiteterna påverkar främst armarna och proximala muskler i benen vilket gör att patienten tenderar att falla omkull oftare än normalt, medan påverkan av nackens muskulatur resulterar i svårighet att h& aring;lla huvudet upprätt. I svåra fall av MG leder svaghet i respiratoriska muskler till andningsinsufficiens.

Patienter med MG uppvisar en anmärkningsvärd variation vad gäller tillståndets svårighetsgrad. En indelning baserad på svårighetsgraden kan göras med hjälp av Ossermans klassificeringssystem, där klass I står för lokala, oftast okulära symptom. Klass IIa och IIb utgörs av milt respektive måttligt generaliserade fall. Till klass III hör patienter med svåra symptom medan patienter i klass IV sägs befinna sig i ett kritiskt tillstånd, ofta med livshotande andningsinsufficiens.

Ett motorneurons axon förgrenas till ett stort antal nervändar vilka var för sig kontaktar en invagination i en muskelfibers membran och bildar en struktur kallad motorändplatta. Motorändplattan täcks av en eller flera Schwannceller som isolerar den från omgivningen. Utrymmet mellan nervterminalen och muskelfiberns membran kallas för synaptisk klyfta, inrymmer ett basallaminum och är 20-30 nm brett. Muskelmembranet i den synaptiska klyftan har en mängd veck som kallas subneurala klyftor. Dessa ökar kraftigt den yta på vilken en från nervterminalen utsöndrad neurotransmittor kan verka. I axonet finns ett stort antal mitokondrier som tillhandahåller energi för syntes av acetylcholin vilken är den transmittor som utnyttjas i motorändplattan. Acetylcholinet exciterar via acetylcholinreceptorn, som är en ligandstyrd katjonkanal, muskelfibern varvid en så kallad ändplattepotential uppstår. Denna genererar i sin tur en aktionspotential som fortplantas längs muskelmembranet och ger upphov till kontraktion. Fäst till basallamina i den synaptiska klyftan finns stora mängder av enzymet acetylcholinesteras vars funktion är att bryta ned acetylcholin till acetat och cholin och på så sätt avsluta stimuleringen av muskelmembranets acetylcholinreceptor.

Muskelsvagheten och -tröttheten som associeras med MG orsakas av en autoimmun antikroppsmedierad attack riktad mot acetylcholinreceptorn i motorändplattans postsynaptiska membran. Attacken kan verka via ett antal olika mekanismer vilka dock alla leder till ett minskat antal acetylcholinreceptorer i det postsynaptiska membranet. En av dessa mekanismer innefattar polyklonala antikroppar som binder till olika epitoper på receptorproteinet och därmed blockerar acetylcholinets bindning till detsamma. Dessutom kan antikropp-antigen-komplexet binda komplementmolekyler, (vilka utgör en del av det ospecifika immun-försvaret), varefter receptorproteinet internaliseras via endocytos och degraderas med en hastighet som överstiger den hastighet med vilken muskelfibern kan producera nya receptorer. Ytterligare en mekanism som även den leder till endocytos av acetylcholinreceptorer inträffar då myastheniska antikroppar orsakar en sammanbindning av receptorerna vilket leder till att dessa ansamlas i klumpar som snabbt internaliseras. Störst betydelse för sjukdomen tros den mekanism som inblandar komplementsystemet ha. Vidare har morfologiska studier av motorändplattor hos MG-patienter visat karaktäristiska avvikelser i form av förminskad yta hos såväl presynaptiska som postsynaptiska komponenter i muskeländplattan vilket får till följd att den postsynaptiska klyftans bredd ökar. I det postsynaptiska membranet ses också en kraftig minskning av antalet subneurala klyftor, och de som finns uppvisar en simplifierad morfologi.

Hos MG-drabbade individer ses alltså ett minskat antal acetylcholinreceptorer, en bredare synaptisk klyfta samt, till antal och utseende, förändrade subneurala klyftor. Tillsammans ger dessa faktorer upphov till de kliniska fynden vid MG. Detta då de samtliga minskar antalet interaktioner mellan acetylcholin och dess receptor vilket resulterar i ändplattepotentialer med lägre amplitud och därmed minskad förmåga att initiera aktionspotentialer och muskelkontraktion. När överföringen av aktionspotentialer försämras reduceras kontraktionskraften eftersom färre muskelfibrer stimuleras tillräckligt för att kontrahera. Minskningen av kraften är proportionell mot minskningen av acetylcholinreceptorer.

Den bakomliggande orsaken till myasthenia gravis är okänd. Thymus tros dock spela en central roll för uppkomsten av det autoimmuna tillståndet eftersom 75% av alla MG-patienter uppvisar thymusförndringar i form av hyperplasi eller thymom.

Thymektomi (borttagande av thymus) medför en klar förbättring av symptomen hos omkring 90% av patienterna, främst dock hos yngre individer där sjukdomen nyligen upptäckts. Antikropparna mot acetylcholinreceptorn produceras av B-celler. Denna produktion beror av specifika signaler från T-celler som ju genomgår en mognadsprocess i thymus. Detta tillsammans med ovan nämnda thymusförändringar torde utgöra grunden för symptomförbättringen vid thymektomi. Då huvuddelen av T-lymfocyterna mognar i thymus innan och strax efter födseln gör borttagandet av densamma att immunförsvaret försämras, dock utan att elimineras.

Basen för den farmakologiska behandling är reversibla kolinesterashämmare vilka i lindriga fall av MG kan vara fullt tillräckliga. Genom bindning till acetylcholinesteras inhiberas nedbrytningen av acetylcholin vid motorändplattan vilket förlänger och därmed förbättrar effekten av den mängd som frisatts från den presynaptiska nervterminalen. Immunsuppression är indicerad då tillfredsställande resultat ej uppnås med kolinesterashämmare eller thymektomi. Glukokortikoider och azatioprin är de medel som används vid MG. Vid försämring av sjukdomen eller terapisvikt används ibland plasmaferes (plasmautbyte) vilket ger en snabb, om än tillfällig, förbättring genom eliminering av receptorantikroppar.

Guyton, A.C., Hall, J.E. (1996) Textbook of Medical Physiology. 9:th ed. W.B.
Saunders company.

Läkemedelsboken 1999/2000.
(1999) Graphium Print & Distribution AB, Bromma

Oxford Textbook of Medicine.
3:rd ed. (1996) Oxford University Press

Rubin, E., Farber J.L. (1994) Pathology.
2:nd ed. J.B. Lippincott company.

Eftersom brosk saknar blodkärl måste allt utbyte av näringsämnen, restprodukter och syrgas ske genom diffusion mellan chondrocyterna och närliggande kapillärer. Detta försörjningssystem räcker till eftersom chondrocyterna har låg metabolisk aktivitet. Brosk saknar lymfkärl och nerver. Brosk utsöndrar kemikalier som förhindrar blodkärlsbildning. Brosk kan inte växa i de delar av ett embryo som är rikt på blodkärl och syrgas.

Runt brosket ligger en tät, blodkärlsrik bindväv, perichondrium. Perichondriet är en kapsellik struktur som bildar ett mellanrum mellan brosket och vävnaden brosket stödjer. Perichondriet är nödvändigt för tillväxt och underhåll av brosk. Det är rikt på collagen typ I och fibroblaster.

Eftersom brosk ej har kapillärer respirerar chondrocyterna under lågt syrgastryck. Hyalint brosk metaboliserar glukos genom anaerob glykolys. Ledbrosk saknar perichondrium och får näring från synovialvätskan istället. Näringsämnen passerar perichondriet för att nå mer djupliggande broskceller. Mekanismen inkluderar diffusion och transport av vatten och lösningar.

Vattentransporten uppkommer vid kompression och dekompression av brosket vid rörelse. När brosk utsätts för tryck tvingas vattnet iväg från de negativa sidokedjorna på proteoglykanerna i bindväven. Sidokedjorna kommer då närmare varandra och repellerar varandra. Detta leder till att brosket motstår ytterligare kompression. När trycket lättar strömmar vattenmolekylerna tillbaka till de negativa sidokedjorna och tvingar tillbaka brosket till dess ursprungsform. Detta vätskeflöde för med sig no/ooring till chondrocyterna. Perioder av inaktivitet försvagar ledbrosk p g a minskat vattenflöde och därmed minskad näringstillförsel.

Att denna nutritionsmekanism fungerar beror på att brosk innehåller stora mängder vatten (60-80 massprocent). För att nutritionsmekanismen ska fungera får brosket inte vara tjockare än några få millimeter.

I större brosk finns broskkanaler med blodkärl för att även detta brosk ska kunna förses med näring. Dessa finns mest under fosterutvecklingen och hos barn. I olika ställen i kroppen tillbakabildas dessa kanaler vid olika tidpunkter i livet, vissa kanaler finns kvar ända upp i 60-årsåldern.

Eftersom avaskulärt brosk saknar blodkärl delar sig cellerna i mycket liten omfattning och därför låker skadat brosk långsamt. Skadat brosk kan störa ledfunktionen så att leden låser sig.

Ben består till största delen av collagen och mineralkristaller (kalciumfosfat). Det vanligaste proteinet i ben är Collagen type I. Collagen förekommer också i hud, ögats senhinna, tänder, ligament m m.
Collagenet ger benet flexibilitet och motverkar sprödheten som mineralkristallerna ger. Collagen i hud, senor och ben består av tre polypeptider, två a -1- kedjor och en a -2-kedja, som bildar en coilad replikstruktur.
Vid osteogenesis imperfecta har det skett mutationer i generna som kodar för dessa polypeptider, vilket påverkar kvalitet och kvantitet av collagen typ I-fibrerna.

Osteogenesis imperfecta (OI) är ett ärftligt tillstånd som har ett dominant autosomalt nedärvningsmönster. Två typer av OI kan även förklaras med recessiv autosomal nedärvning.
Mutationerna sker i generna COL1A1 och COL1A2 som ligger på kromosom 7 och 17, oftast bara i en av generna.
Generna kodar för a -1- kedjan och a -2-kedjan. Mutationerna som orsakar OI-fenotypen kan variera i sin natur det kan t ex vara deletion av allel, promotor- och enhancermutation samt splicingmutation. Den vanligaste orsaken till OI beror dock på functional null allel.

Typiskt för osteogenesis imperfecta är den stora variationen i expressivitet, den kan variera från dödfödsel till en livslång frånvaro av symtom.
Karakteristiskt för OI är hög benskörhet vilket ofta leder till upprepade benfrakturer på långa ben och kotor: Deformationer som uppstått p g a frakturerna kan leda till för korta ben och armar. Andra tillstånd som deformationerna kan leda till är kyphos (puckelrygg) och skolios.
Oftast läker dock frakturerna utan deformationer. Andra typiska särdrag är överrörlighet p g a slappa leder, blåfärgad ögonvita, dentinogenes (tandsjukdom), nedsatt hörsel och lätt att få blåmärken.
Den blåfärgade ögonvitan beror på oorganisation i collagenet som bygger upp senhinnan.
Nedsättningen av hörseln uppkommer oftast i 20-års-åldern och ökar sedan gradvis, detta beror på deformationer i hörselben.
Andra organ som kan påverkas är hjärtat, där klaffarna mellan kammare och förmak faller fram.

OI typ	Fenotyp	Ärftlighet	Biokemiska defekter
I	Normal kroppsbyggnad, få eller inga deformationer, blå ögonvita, hörselnedsättning, dentinogenesis imperfecta är sällsynt men förekommer	Autosomal ärftlighet	Minskad syntes av typ 1 procollagen
II	Dödlig vid födseln, komprimerade lårben, deformationer på långa ben, tillplattade kotor	Autosomal dominant (autosomal recessiv)	Omorganisering i COL1A1- och COL1A2-generna
III	Kortväxt, tilltagande bendeformation, blå ögonvita (ljusnar med åldern), dövhet, dentinogenesis	Autosomal dominant och autosomal recessiv	pro- a -2 kan ej infogas i molekyler
IV	Måttliga bendeformationer, varierande grad av kortväxthet, dentinogenes, nedsatt hörsel förekommer	Autosomal dominant	Punktmutationer och deletioner i a -2 kedjan

Disorder of bone and mineral metabolism
Fredric L. Coe, Murray J.
Favus 1992

Human Anatomy
Martini Timmons
Prentice hall 1996

#166200 Osteogenesis imperfecta, type 1
Databas: OMIM

#120150 Collagen type 1, alfa-1 COL1A1
Databas: OMIM

Psoriasis är en kronisk hudsjukdom som drabbar 1-3 % av befolkningen i tempererade zoner, då främst vita i Europa och Nordamerika. Asiater och färgade drabbas ytterst sällan, och amerikanska indianer visar inte sjukdomen alls. Den drabbar folk i alla åldrar, men utbrottet sker dock oftast i åldern 15-40 år. Den yttrar sig vanligast genom stora röda utslag täckta av silverfärgade fjäll, men kan även ha från denna standard avvikande utseende.

De stora röda utslagen beror på en i epidermis förhöjd cellproliferation. Denna beror på en minskad cellcykeltid samt att fler celler/tidsenhet går in i proliferering. Proliferationen är hos vissa patienter förhöjd upp till 10 ggr. Epidermal turnover (i detta fall mognad hos keratinocyt) minskas från normala 60 till 10 dagar i svåra fall av psoriasis.

Mekanismen är inte känd, men är med största sannolikhet multifaktorell. Många potentiella faktorer har presenterats, men ingen teori har ännu bevisats. Klart är dock att sjukdomen är genetiskt betingad, och då troligen multifaktorell. Ett flertal kandidatgener finns, varav en tros ligga i HLA-komplexet (på kromosom 6) som kodar för många immunologiska gener. Detta indikerar att psoriasis är en immunologisk sjukdom. En tes för sjukdomsförloppet går i korthet ut på att sårläkning accelereras och inte kan stängas av. Förloppet tros då kunna gå till på detta sätt:

- Trauma (yttre våld). Detta kallas när det drabbar tidigare oskadad hud för Koebners fenomen.

- Infektioner (t ex vissa streptokocker) som inducerar T-cellsproliferation via s k "superantigener".

- Hormoner (utfallet av psoriasis ökar hos gravida kvinnor)

- Solljus (i normala fall botande, men 10 % av patienter blir sämre)

- Droger (t ex antimalariamediciner, b -blockerare, litium)

- Cigarrettrökning och alkohol.

- Häftiga känslor (såsom upprepad stress).

2. Interleukin-1 ger ökad transkription av Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) och e-selectin i endotel hos kapillärer i dermal papillea. Produktionen av ICAM-1 ökas även hos keratinocyter. I blodkärlen ansamlas T-hjälparlymfocyter, då deras antigen (LFA-1) adhererar till ICAM-1 på endotelet.

3. IL-8 från keratinocyter attraherar T-lymfocyter och neutrofiler som migrerar från papillea in i epidermis (chemotaxis).

4. T-celler ackumuleras i epidermis och interagerar med Langerhans' cell (antigenpresenterande) och keratinocyter. Aktiverade T-celler utsöndrar IFN-g , TNF- a samt IL-2.

5. INF-g och TNF-a reglerar uttrycket av ICAM-1, IL-6, IL-8 och TGF- a hos keratinocyter. IL-2 inducerar proliferation hos lokala T-celler.

6. TGF-a medierar genom en autokrin loop cellproliferation av keratinocyter. Den binder till EGF-receptorn (Epidermal Growth Factor). Även IL-6 och TNF- a inducerar delning hos keratinocyter.

Detta är en av flera teorier. Flera andra metaboliter som är aktiva vid cellproliferation har påvisats i förhöjda halter hos psoriasispatienter, t ex arachidonsyrametaboliter, som sänker intracellulära halten cAMP.

Det första steget i psoriasisbehandling är oftast steroidkrämer. De starkare fluorinerade steroiderna är oftast de mest effektiva. Dessa tar bort symptomen för 1/3 av patienterna inom 1-2 veckor, och av dessa blir 1/3 av med problemet trots upphörd behandling. 1/3 behöver fortsätta med applicering 1-2 ggr/vecka och 1/3 visar ingen förbättring alls trots applicering upp till 2 ggr/dag. Hos de patienter som behöver fortsätta behandling med dessa steroider kan gradvisa komplikationer iakttagas, såsom t ex atrofi, gradvis ökning av psoriasis och ökad instabilitet hos huden så att sjukdomen utbryter direkt när terapin dras in (helt eller delvis).

Ett flertal andra terapimetoder har visat sig ha positiva effekter på sjukdomen, och dessa brukar sättas in i de fallen där steroidbehandling inte har den avsedda effekten.

- Tjära har använts mot psoriasis i över 50 år, men har fått kämpa mot fördomar angående dess potentiella bidragande till utvecklande av hudcancer. Det finns dock inget klarlagt samband, och Danska Cancerregistret över alla cellcancrar mellan 1943-90 visar inget tecken på ökad risk för hudcancer vid tjärbehandling. Tjära har inga biverkningar (en del är dock allergiska eller får hudirritationer) och effekten av behandling är förhållandevis långvarig. Det ska dock sägas, att tjära är kosmetiskt otillfredsställande.

- Dithranol är effektivare är tjära, särskilt mot stora väldefinierade utslag. Det orsakar större hudirritation, men oftast kan detta kompenseras med en spädning för att senare gradvis öka koncentrationen. Dithranol medicineras ofta i form av något som kallas Lassar's paste (blandat med zinkoxid och salicylsyra). Denna kan dock irritera ögon samt genitalier.

- Calcipotrol är en Vitamin D-analog som inhiberar proliferation och gynnar differentiering i epidermis. Den är kosmetiskt accepterad, men orsaker eventuellt klåda, och medicineras därför ofta med ett fiskoljesupplement, som sänker graden av irritation.

- Fototerapi i form av naturligt solljus hjälper för c:a 75% av drabbade. Även dosering av UVB kan hjälpa, och dess effektivitet kan ökas via ett tjärbad innan dosering. (Ökar hudens känslighet). Konsekvenser av fototerapi är ökad torrhet samt atrofi, men även en ökad risk för hudcancer föreligger. En annan form av fototerapi är PUVA, som består av UVA-strålning samt ett tillskott av psoralen.

- Klimatterapi är en blandning av solljus och havssalter eller andra beståndsdelar (svavel, svartlera och bromider). Behandlingsformen är inte effektivare än någon annan som innehåller medicinering + mental vila, men formen är angenäm, då den ofta innesluter resor till kurorter. Av dessa orter utmärker sig Döda Havet, då effekterna av behandlingen visat sig vara något högre här. Detta beror troligen på den låga luftfuktigheten, det förhöjda atmosfäriska trycket, den naturliga filtreringen av UVB som förekommer här, samt den höga halten av mineraler i vattnet och dess omgivningar.

Psoriasis är en sjukdom med i mångt om mycket okända mekanismer och orsaker, och forskningen i nuläget är mest inriktad på den genetiska aspekten. Framtiden i effektiv behandling ligger troligen i lokaliseringen av gendefekter, identifiering av genens produkter och utveckling av substanser riktade mot dessa produkter. I dagsläget har antalet potentiella gener inom HLA-komplexet reducerats till tre, och forskningen inom området är intensiv. Den slutgiltiga identifieringen av sjukdomsgenen tros vara ett faktum inom de närmaste åren.

Grekiska :

rheuma - flöde

arthron - led

itis - inflammation

Reumatoid artrit (RA) är en autoimmunsjukdom där celler tillhörande immunförsvaret angriper kroppens egen vävnad. Sjukdomen kännetecknas av kronisk ledinflammation som börjar i händernas och fötternas småleder och sedan sprider sig till större leder i kroppen. Ledinflammationen vid RA är lokaliserad till synovialmembranen som utkläder ledhålan.

Sjukdomen förekommer över hela världen och i alla åldrar men är dock vanligast hos kvinnor i fertil ålder. Hos barn och ungdomar som fortfarande växer tar sig sjukdomen andra uttryck - juvenil kronisk artrit. Lindriga former av RA förekommer hos 1-2 % av världens befolkning och i svår form förekommer den hos 0.5 %.

Risken att utveckla RA är flera gånger större om man har HLA DR-4 (human leucocyte antigens). HLA är en vävnadsantigen som utgöres av molekyler som finns på ytan av de flesta cellerna i kroppen och gör det möjligt för immunsystemet att känna igen kroppens celler, så att de ej attackeras. Kännedom om detta system har varit grundläggande för studier av sambandet mellan sjukdomar och ärftlighet.

Viss forskning tyder på att för utveckling av svår RA krävs en ärftlig faktor.

Orsaken till RA är trots intensiv forskning ännu okänd. Mycket kunskap om sjukdomsmekanismen finns dock. Under de senaste åren har forskning visat att cytokiner, en signalsubstans som verkar mellan de olika cellerna i immunförsvaret, särskilt interleukin 1 och 6 samt TNF-a, har betydelse för utveckling av inflammation i lederna. Man har funnit förhöjd nivå av dessa cytokiner i ledvätska från RA-patienter och in vitro har det visat sig att dessa stimulerar tillväxten av synovialceller. Synovialcellerna i sin tur producerar kollagenas, ett enzym som destruerar brosk.

Sjukdomen börjar med morgonstelhet och rörelsesmärtor i fingrar, handleder och fötter. Efterhand svullnar lederna upp och blir röda och varma vilket är vanliga tecken på inflammation.

Ledhinnan är normalt tunn och cellfattig men vid långvarig inflammation blir den cellrik och svullen. Den inflammerade ledhinnan kallas pannus. Inflammationen fördärvar på ett nästan tumörartat sätt först brosk sedan ben. Antalet vita blodkroppar ökar i ledvätskan och dessa producerar enzymer och andra substanser som kan skada brosket.

Redan när sjukdomen yttrar sig är oftast flera leder drabbade - polyartrit. Under första året av RA kan sjukdomen försvinna och detta sker i 20% av fallen, i övriga fall blir symtomen oftast värre med tiden. Sjukdomen är ofta skovvis återkommande.

Inflammation är ofta kroppens svar för att bekämpa en infektion men man vet ej om det är en infektion som utlöser RA.

Skador på lederna (ledband, ledkapslar, senskidor och senor) kan leda till felställningar i bl a fingrar och tår. Exempelvis knapphålsfinger, svanhalsfinger och skomakartumme. Skadorna kan också leda till luxationer, då ledhuvudet har glidit ur sitt normala läge och lederna blir rörliga i fel plan.

Fastän inverkan av sjukdomen kan observeras tydligast i leden är RA egentligen en systemsjukdom som kan påverka hela kroppen. Förutom allmänpåverkan som dålig aptit, trötthet, lätt feber, muskelvärk etc kan även lungorna, hjärtat, mjälten, blodkärl, huden och njurarna påverkas.

Ex. Sjögrens syndrom - torra slemhinnor i ögon och munhåla, noduli - små knutor under huden och vaskulit - svårläkta sår i huden pga kärlinflammation, tarmbristningar.

Diagnosen reumatid artrit baseras främst p den kliniska bilden, med andra ord misstänks sjukdomen hos varje patient som lider av polyartrit. Om röntgen undersökning dessutom visar usurer (urkalkning) kring de drabbade lederna, knutor under huden och reumafaktor i blodet för diagnosen klar. Blodet förändras hos en RA patient som får förhöjd sänka och ökat antal trombocyter i blodet, akutfasproteiner. Genom att mäta halten av akutfasproteiner (CRP) kan man få ett mått på hur mycket inflammation som finns i kroppen och därefter utforma en behandling.

Reumafaktorn är en antikropp som är riktad mot den komplementbindande delen hos kroppens egna antikroppar (immunoglobuliner) och är alltså en autoantikropp. Reumafaktor finns hos 70% av patienter med RA (serumpositiva) men kan även finnas hos friska, särskilt i högre åldrar (5-10% hos friska 70-åringar). De kan även uppkomma tillfälligt vid infektion och vaccinationer. Reumafaktorn har alltså ej hög specificitet och är ej bevisande för RA. Man kan ha RA men sakna reumafaktorn (serumnegativ). Reumafaktorn används dock som ett av flera hjälpmedel vid diagnostik.

Man vet ej ännu varför reumafaktorn bildas och om den är involverad i uppkomsten av inflammation och vävnadsskada.

I och med att orsaken är okänd kan sjukdomen ej botas. Däremot kan förloppet och följderna mildras. Förutom läkemedel används sjukgymnastik och ibland även artroplastik - en konstgjord led opereras in.

- Smärtstillande medel:

Acetylsalicylsyra

- NSAID - non steroidal antiflammatory drugs:

Inflammationshämmande som ej är kortison, symtomlindrande men påverkar ej sjukdomsförloppet.

- Kortisonpreparat:

Glukokortikoider

- DMARDS - disease modifying antirheumatic drugs:

Sjukdomsmodifierande medel bl a antimalariamedel - klorokin, guldpreparat och sulfasalazin. Cellhämmande medel som kan bryta inflammationens destruktiva utveckling dock mycket biverkningar, toxisk substans.

- Monoklonala antikroppar mot TNF-a är en av de nyaste behandlingsmetoderna och i de försök som pågår har de visat sig ge positiva resultat.

Böcker: Rheumatology, second edition,
John H Klippel, Paul A Dieppe

Bra Böckers stora Läkarlexikon, 1994

Reumatologi och reumakirurgi
Lindström & Ålund

Artiklar:

Formation of peripheral immunoreceptor repertoire for antigens,
Kohsaka H et al, Arthrithis & Rheumatism vol 41 no 11 nov 1998

Autoreactivity versus autoaggression: a different perspective on human autoantigens,
Parry S L et al, Current opinion in immunology vol 10 no 6 dec 1998

Macrophage migration inhibitory factor in rheumatoid arthritis,
Leech M et al, Arthrithis & Rheumatism vol 42 no 8 aug 1999

Nerver signalerar till körtlar, muskler, andra nerver och mycket annat i vår kropp. Koppling mellan nervänden och vävnaden kan skilja sig åt i många avseenden. Nerv-muskel-kopplingen, eller neuro-muscular junction, är den koppling där nervens elektriska impuls går över till kemisk signal och sedan tillbaka till elektrisk impuls för att till slut ge upphov till motorisk rörelse i en skelettmuskel. Bilden visar hur en nerv har flera sådana junctions till flera muskelceller.

Nervterminalen bildar med muskelcellen en synaps. Det basal lamina som omger muskel cellen skärmar av de båda membranen så de inte har någon kontakt med varandra. Basal lamina består av en specifik kollagenisomer, kollagen IV, samt laminin och fibronectin. Integriner sticker ut från de båda membranen, fäster laminin i detta mellanutrymme som kallas synaptic cleft, och stabiliserar så en bindning mellan de båda membranen. I synaptic cleft sitter acetylkolinesteras bundet genom en kollagensvans till fibronectintrådarna. Dess funktion blir klar om man utsätter kroppen för t ex nervgas. Nervgasen inhiberar acetylkolinesterasets aktivitet och utan nedreglering av överskottet av signalsubstansen fortsätter stimuli av muskel cellen och t ex en hjärtmuskel relaxerar inte utan fortsätter att kontrahera, vilket kan leda till döden. I synaptic cleft finns också höga nivåer av katjoner som Ca⁺⁺ och Na⁺.

På insidan av nervterminalens membran finns ett fint nät av aktinfibrer, och kopplat till dem ett protein, Synapsin1 som får aktinfibrerna att bunta ihop sig. I detta nät sitter vesiklar med signal substans (acetylkolin, Ach) och som medierar signalen till muskelcellen.

Muskelcellens membran är veckat i 'membrane folds' för att kunna ge största möjliga kontaktyta. Här sitter acetylkolinreceptorer (AchR). En receptor består av 5 membranspinnande subenheter som bildar ett rör. Två av enheterna binder acetylkolin och ger upphov till konformationsförändring så att acetylkolin kan släppas igenom till cytosolen i muskelcellen. På insidan av membranet finns höga nivåer av K⁺ .

Vi ska nu följa en signal från en nerv till en muskel.

Depolariseringsvågen löper utmed nervens axon och slutar vid nervterminalen. Den lilla depolariseringen får spänningskänsliga Ca⁺⁺ -kanaler att öppna sig. När Ca⁺⁺-nivån stiger blir Synapsin1 fosforylerat och aktinets buntar löses upp för att kunna släppa iväg vesiklarna med acetylkolin. Vesiklarna släpper ut sitt innehåll genom exocytos. Det fria acetylkolinet släpps ut i synaptic cleft där det nu finns i överflöd mot vad som behövs för att binda in till sin receptor och föras genom membranet. I synaptic cleft hydrolyseras det acetylkolin som inte hunnit utföra sin uppgift på muskelcellens membran av acetylkolinesteraset till acetat och kolin.

Acetylkolinreceptorn släpper igenom en liten mängd acetylkolin, tillräckligt mycket för att skapa en liten depolarisering som aktiverar spänningskänsliga Na⁺-kanaler. Na⁺-kanalerna fungerar så att när de aktiveras så öppnas de för att släppa igenom Na⁺, men direkt när de öppnats och börjar släppa igenom Na⁺ så stängs de och inaktiveras. Det Na⁺ som hunnit komma igenom ger upphov till en ny depolarisering som bara kan vandra åt ett håll, framåt, eftersom kanalerna inaktiverats bakom. K⁺ på insidan kommer strömma ut för att repolarisering ska kunna ske. Depolarisering vandrar och täcker hela membranet som ringar på vattnet och resulterar slutligen i en frisättning av Ca⁺⁺-joner från det Sarcoplasmatiska retikilumet och därefter muskelkontraktion.

Denna Ca⁺⁺-frisättning medieras av två receptorer; Dihydropyridin-receptorn och Ryanodin-receptorn, RyR. Dihydropyridin-receptorn finns i skelettmuskelcellens plasmamembran och är spänningskänslig. Då tidigare uppkomna aktionspotential når denna receptor genomgår den en konformationsförändring och möjliggör således association med RyR.

RyR finns belägen i specialiserade delar av det Sarcoplasmatiska retikilumets membran där den är associerad med proteiner, t.ex. calsequestrin (Ca⁺⁺-bindande). Den är en komplex molekyl med ovanligt stor cytoplamisk del med flera inbindnings-sites för stimuli som påverkar den kanalformande delen av molekylen.

Då Dihydropyridin-receptorn genomgår sin konformationsförändring associerar alltså RyR med denna. Detta medför att även RyR genomgår en konformationsförändring och medierar frisättning av Ca⁺⁺ som finns lagrad i det Sarcoplasmatiska retiklet till omgivande cytosol. Dessa fria Ca⁺⁺ resulterar sedan i muskelkontraktion.

Under utvecklingsfasen är motorneuroner helt beroende av kontakt med sin/sina målmuskelceller. En teori är att muskelcellens roll i detta är att uppreglera mängden transmittorsubstans, då försök på råttor visar att denna halt är hög de första postnatala dagarna.

Det har även visats att denna frisättning på något sätt regleras via integriner, då hämning av dessa i sin tur hämmar kolinacetyltransferas och leder till motorneurondöd.

I andra försök har det även framkommit att ansamling av AChR är beroende av en synaptisk kontakt. Brytning av denna kontakt medför att halveringstiden av AchR minskar 25 ggr. De receptorer som går förlorade hinner ej ersättas med en sådan hastighet och AchR ansamlas inte på ett korrekt sätt.

Denna ansamling tros vara medierad av en mängd molekyler. En av dem, agrin, verkar produceras i både muskelceller och neuroner. Agrin har både matrixbindande och membranbindande delar och associerar med basal lamina och AchR i muskelcellens cellmembran. Denna bindning är dock inte direkt utan har ett mellansteg, a-dystroglykan som medierar kontakten mellan agrin och AchR.

a-dystroglykan tros även binda till ett transmembrant proteinkomplex som är länkat till membrancytoskelettet hos muskelcellen via utropin. Detta tros stabilisera muskelcellens bindning till synapsområdet.

Uttrycket av denna AChR tros vara medierad av neuregulin (en epidermal growth factor) som utsöndras av motorneuroner.

Lodish, "Molecular cell biology"

Artiklar:

Franzini-Armstrong C, Protasi F,
"Ryanodine receptors of striated muscles: a complex channel capable of multiple interactions."
Physiol Rev 1997 Jul;77(3):699-729

För att kroppens skelettmuskler ska kunna fungera krävs att de nås av nerver som utgår från CNS, och som sänder signaler till musklerna. Ibland uppkommer skador som leder till att nerverna försvinner från musklerna - musklerna denerveras.

Till en början kan atrophiska skelettmuskler återgå till normal funktion, men då muskelcellerna dött kan de ej ersättas. Då atrophin är extrem blir musklernas funktionella förlust konstant. (4)

En neurotrophic factor är ett signalprotein som utsöndras från målceller, (i detta fall skelettmuskelceller) och tas upp av nervceller som ska leda fram till dessa målceller. En neurotrophic factor motverkar nervcellsapoptos och stimulerar dessutom reinnervation. GDNF (Glial cell line derived neurotrophic factor) har visat sig ha dessa egenskaper och man tror därför att detta kan vara en neurotrophic factor för motorneuroner. GDNF uttrycks i höggrad i nyligen denerverade muskler. GDNF tros också kunna stimulera "axonal sprouting" (5, 6).

Då denervering leder till sjukdom hos människa är processen dynamisk och olika stadier av atrophy och reinnervation sker samtidigt i vävnaden. Typiskt för bland andra sjukdomen "Amytrophic lateral sclerosis" (ALS) är att denervationen är ofullständig och att den till viss del motverkas av reinnervation. I tidigt stadium av ALS är halten uttryckt GDNF hög, för att senare minska under sjukdomens gång, på grund av att antalet muskelfibrer minskar.

Eftersom GDNF har visat sig vara viktig för reinnervation tror man att denna "neurotrophic factor" skulle kunna bli en viktig grund för behandling av neurodegenerativa sjukdomar som ALS (5, 7).

1) Cotran, Kumar, Robbins, Pathology basis of disease, Fifth edition.
2) Rubin Farber, Pathology, Second edition.
3) Edward Arnold, Muir's textbook of pathology, Thirteenth edition.
4) Martini, Timmons, Human anatomy, Second edition.
5) D. Chichung Lie, Joachim Weis, 1998, GDNF expression is increased in denervated human skeletal muscle, Neuroscience Letters, 250, 87-90.
6) Hideuori Suzuki et al, 1998, Prominent expression of glial cell line- derived neurotrophic factor in human skeletal muscle, The journal of comparative neurology, 402, 303-312.
7) Jean-Paul Dulor, Brigitte Cambon, Pierre Vigneron, Yves Reyne, Jean Nougus, Louis Casteilla, Francis Bacou, 1998, Expression of specific white adipose tissue genes in denervation-induced skeletal muscle fatty degeneration, FEBS Letters, 439, 89-92.

Sarcom är benämningen på maligna tumörer som härstammar från mesenchymala celler. Synovialt sarcom, chondrosarcom och osteosarcom är alla olika maligna typer av "soft tissue"-tumörer.

Denna form av cancer uppkommer i bl a bursa och i närheten av leder, oftast i de nedre extremiteterna runt knä och lår. I enstaka fall kan tumörer även uppkomma i nacke och näsa-halsregionen. Synovialt sarcom förekommer i alla ålderskategorier men 75% av fallen inträffar i 30-50-årsåldern.

Tumörcellerna ter sig vara deriverade från primitiva mesenchymala celler och inte från synovialmembranet och indelas i två klasser; "spindle cell monophasic" och "biphasic".

Tumören består av elongerande "fusiform cells", liknande plumpfibroblaster, som växer i skikt eller strängar. I allmänhet växer tumörerna långsamt, men trots detta så metastaserar de efter hand, framför allt till lungorna, men även till bl a lymfknutorna och hjärnan.

Behandling av denna sortens tumör innefattar alltid kirurgiskt ingrepp där tumören avlägsnas, i vissa svåra fall kan dock amputation krävas. På senare tid har även kompletterande behandlingsmetoder, i form av strålning och cellgiftsbehandling, införts för att öka den tidigare så låga överlevnadsgraden.

Forskare har nyligen kunnat konstatera att denna cancertyp kan orsakas av translokation mellan kromosom 18 och två närliggande loci på X-kromosomen. Beroende på vilken typ av translokation som förekommer, blir tumören antingen "biphasic" eller "monophasic".

Chondrosarcom, dvs broskcancer, är den näst vanligaste maligna tumören i skelettet. Den svarar för ca 25% av alla primära skelettsarcom. Sjukdomsfrekvensen varierar mellan olika åldersgrupper, från 0,002% till 0,009% och ökar med stigande ålder. Överlevnadsfrekvensen efter fem år ligger på omkring 70%, men denna siffra varierar kraftigt beroende på tumörens beteende. Tumören kan, beroende på dess histologi, vara allt ifrån aggressiv, ej metastaserande till malign med hög tendens till att metastasera och indelas utifrån detta i fyra klasser; primärt "intramedullärt" CS, sekundärt CS, dedifferentierat CS och "clear cell"- CS.

Ungefär hälften av tumörerna kommer från bäckenbenet, men kan även uppkomma i t ex femur och humerus. Tumören kan antingen vara centralt lokaliserat inuti benet eller uppkomma perifert. Oavsett vilket, tendererar tumören att vara stor, "bullig" med gelartad konsistens.

Primärt CS svarar för 37% av maligna brosktumörer i skelettet. Den upptäcks oftast i 50-års-åldern och ses typiskt som en stor massa hyalint brosk med varierande yta av kalcifiering, nekros och ibland blödning.

Tumrerna växer i allmänhet sakta och upptäcks ofta genom smärta och svullnad i den drabbade vävnaden. Metastaser uppkommer framförallt i lungorna och i vissa fall även i lever, njurar och hjärna.

Överlevnadsgraden hos individen och tumörens tendens att metastasera är, som kan ses i tabellen beroende av den histologiska graden:

Nya forskningsresultat visar att en av de viktigaste tum& ouml;rsuppressorgenerna, p53, som är lokaliserad på kromosom 17p, kan spela en stor roll i utveckling av chondrosarcom. Överuttryck eller förändring i genuttrycket av p53 förekommer ofta vid aggressivt chondrosarcom. Överlevnadsgraden hos dessa patienter är markant lägre än hos patienter som inte uppvisar förändring i uttrycket av p53.

Man vet mycket lite om de molekylära förändringar som är involverade i patogenesen hos chondrosarcom. Det verkar dock som slumpmässiga förändringar på kromosom 1p, 4, 5, 9 och 20 kan spela en roll i dessa neoplasmer.

Denna typ av skelettcancer indelas i tre kategorier; primärt osteosarcom, sekundärt osteosarcom och en tredje kategori med många underklasser, beroende på histologi och ursprung. 75% av alla tumörer är primära och dessa drabbar främst individer mellan 10 och 25 år, mycket beroende på skelettets kraftiga tillväxt under denna period. Andra faktorer som tros ligga bakom denna typ av sarcom är strålning och virusinfektion.

Primärt osteosarcom uppkommer framförallt i rörbenens ändar i extremiteter, främst i nedre delen av femur, men även i övre delarna av femur, tibia och humerus. Tumören utgörs av en bullig massa som ofta orsakar en påtaglig svullnad, ömhet och smärta i den drabbade extremiteten.

Nästan alltid invaderar tumören märghålan, eroderar och tränger igenom barken för att sedan sprida sig i den omkringliggande mjuka vävnaden. De mest aggressiva formerna tar hjälp av blodbanan för att sprida metastaser runt hela kroppen, först till lungorna men sedan också till andra parenchymala organ. 90% av de patienter som avlider påvisar metastaser i lungorna.

Denna form av primär bentumör är ovanlig, malign och snabbt växande. 90% av patienterna med denna form av sarcom är under 30 år och av dessa är majoriteten under 20 år. Minst en fjärdedel av alla patienter som diagnostiseras har redan metastaser. Som med andra former av skelettcancer orsakar tumören smärta, men utöver detta även bl a feber, lokal svullnad och anemi.

Tumören uppkommer inuti märghålan och oftast i ett enda ben. Ewing's sarcom kan drabba alla delar av skelettet, men är dock vanligast i rörben, där 50% av fallen inträffar. Även andra organ och vävnader kan drabbas när tumören metastaserar.

Tumörerna är extremt odifferentierade och består av lager av små, runda, ovala eller spindelformade celler, där kärnan är framträdande och cytoplasman knappt synlig. Förut behandlade man denna cancerform enbart med kirurgi och strålning, men nu ges även cellgifter till patienterna, vilket har ökat den femåriga överlevnadsgraden markant.

Ewing's sarcom och andra relaterade primitiva neuroektodermala tumörer har gemensamt att det hos dem förekommer en translokation som fuserar EWSR1- genen från 22q-12 till FLI1 och gener som kodar för andra transkriptionsfaktorer. EWS-FLI1 fusionsproteinet kan fungera som transkriptionsfaktor, men den exakta funktionen vid onkogenes är okänd.

- Brien EW, et al.
"Benign and malignant cartilage tumors of bone and joint:
their anatomic and theoretical basis with an emphasis on radiology, pathology and clinical biology.
I. The intramedullary cartilage tumors"
Skeletal Radiol. 1997 Jun; 26 (6): 325-53.

- Dei Tos AP, et al.
"The role of cytogenetics in the classification of soft tissue tumors"
Virchows Arch. 1997 Aug; 431(2): 83-94.

- Felsch JS, et al.
"Tyrosine kinase Pyk2 mediates G-protein-coupled receptor regulation of the Ewing sarcoma RNA-binding protein EWS."
Curr Biol. 1999 May 6;9(9):485-8.

- Hahm KB, et al.
"Repression of the gene encoding the TGF-beta type II receptor is a major target of the EWS-FLI1 oncoprotein"
Nat Genet. 1999 Oct; 23(2): 222-7.

- Oshiro Y, et al.
"Altered p53 is associated with aggressive behavior of chondrosarcoma: a long term follow-up study"
Cancer. 1998 Dec 1;83(11):2324-34.