Läkemedel mot rytmrubbningar (Antiarytmika)

Det elektrofysiologiska underlaget för den normala hjärtrytmen och dess kontroll är en del av
fysiologin och finns också väl beskrivet i läroboken i farmakologi på sid 250 ff.. Kunskap om
den normala elektrofysiologin i hjärtat är viktig för förståelsen av antiarytmiläkemedels
verkan och biverkningar.

Arytmier och deras behandling har länge varit ett område som präglats av bristande kunskap
om och förståelse av de bakomliggande elektrofysiologiska mekanismer som utlöser och
vidmakthåller olika typer av arytmier. Under de senaste decennierna har nya tekniker lett till
ökade kunskaper om cellullär och intercellullär elektrofysiologi under normala och
patologiska omständigheter – t.ex. börjar vi nu förstå underlaget för den elektriska aktiviteten
i jonkanaler och deras molekylära reglering, och också hur de styrs genetiskt. Även kliniskt
har tekniker med långtidsinspelning av EKG och datoriserade analyser ökat förståelsen för
olika arytmiers naturalhistoria, och utvecklingen fr.a. inom pacemakerområdet och s.k.
arytmikirurgi har lett till starkt förbättrad behandling inom en del områden.

Till för c:a 8-10 år sedan var det dominerande målet för antarytmika olika kammararytmier,
där målet var att förhindra uppkomsten av kammartakykardi och kammarflimmer, som är
orsaken till plötslig hjärtdöd inte bara vid konstaterad hjärtischemi eller vid hjärtsvikt, som
t.ex. efter infarkt, utan också hos många som ännu inte uppvisat kliniska tecken på
hjärtsjukdom. Stora kliniska studier har emellertid visat att sådan farmakologisk antiarytmisk
behandling som kan erbjudas snarast leder till en sämre prognos, medan elektrisk behandling
med inopererade elektroder för shockbehandling av hjärtat när en farlig arytmi uppkommer
varit mer framgångsrik (men givetvis endast kan användas i selekterade fall). Därmed har
intresset för farmakologisk behandling av ventrikulära arytmier minskat, och inskränker sig
numera till behandling av starkt symptomgivande arytmier (kammarextraslag eller korta
kammartakykardier) och akutbehandling på sjukhus i samband med annan hjärtsjukdom (t.ex.
myokardinfarkt.

Å andra sidan har intresset för en effektiv behandling av förmaksarytmier ökat, och då
speciellt förmaksflimmer eftersom detta är en mycket vanlig arytmi i högre åldrar och orsakar
mycket lidande för patienten och kostar sjukvårdsapparaten stora belopp. Det är därför idag
en stor användning både av farmaka som reglerar kammarfrekvensen vid förmaksflimmer och
av medel som kan konvertera förmaksflimmer tillbaka till normal sinusrytm, och som bidrar
till att behålla den normala rytmen framöver.

Den fortfarande mest använda indelningen av antiarytmiska substanser baserar sig på en
klassificering som gjordes av den engelske elektrofysiologen Vaughan Williams, och som
senare kompletterats och utvidgats av andra. Det är dock viktigt att veta att denna indelning
baserar sig på elektrofysiologiska effekter på kammarnivå, som var vad som intresserade
dåtidens arytmologer. Försök till andra, mera heltäckande indelningar har gjorts, men de har
blivit för komplicerade för att nå en mera allmän användning.

Vaughan Williams indelning identifierar fyra olika klasser av medel med antiarytmisk verkan
av olika slag:
Klass I är s.k natriumkanalshämmare, som fr.a. påverkar Fas 0 i aktionspotentialen, och
medför bl.a. en minskad ledningshastighet.
Klass II är ämnen som minskar sympaticus inflytande på kammaren, alltså beta-blockerare.

Klass III ger en förlängd repolariseringsfas, fr.a. genom påverkan på aktionspotentialens Fas
2 och 3.
Klass 4, slutligen, omfattar medel som blockerar calciumeffekter i kammaren.

Klass I-medlen har senare fått uppdelas i underklasser beroende dels på tilläggs effekter på
andra jonkanaler eller på att kinetiken för bindningen av medlen till natriumkanalens olika
former är så olika att effekterna blir markant olika.

Den mest välkända natriumkanalsblockeraren är lidokain, som finns i Klass IB. Den används
också som lokalanestetikum pga samma verkan på natriumkanaler i nervceller. Den har
mycket snabb kinetik och påverkar därför knappast den normala kammarrytmen, men
blockerar tidiga extraslag och snabba kammartakykardier. Lidokain kan inte användas
peroralt pga snabb nedbrytning i levern. Den har påtagliga CNS-effekter i högre
koncentrationer, som begränsar användningen vid arytmi, begagnas ibland vid behandlingen
av status epilepticus. Som alla andra Klass I-medel har lidokain också en negativt inotrop
effekt. Oralt verksamma Klass I-medel finns också, men har numera mycket liten användning.

Till Klass IA räknas klassiska antiarytmika som kinidin, prokainamid och disopyramid. De
kännetecknas av en tilläggseffekt i block av kaliumkanaler, fr.a. den s.k. Ikr, vilket ger en
förlängd repolariseringsfas och förlängd refraktärperiod. De har effekt på förmaksflimmer och
kan behålla hjärtat i sinusrytm under längre tid, men kan framkalla proarytmi, s.k. torsades de
pointes, som är starkt kopplad till Ikr-blockad. Kinidin har också mycket gastrointestinala
biverkningar.

Klass IC omfattar medel som flekainidoch enkainid, som är nyare medlemmar i Klass I-
familjen. De har en mycket fastare bindning till kanalerna och dissocierar mycket långsamt, så
effekten är markant även på den normala hjärtrytmen. De ger en kraftig påverkan på His-
Purkinjesystemet och förlänger QRS i EKG. De kan också försvåra elektrisk defibrillering
genom den kvarstående blockaden, och har en uttalad negativt inotrop effekt. Men de är
mycket effektiva på att blockera extraslag, och kan också bryta förmaksflimmer och återställa
normal sinusrytm. Den största användningen idag är just på denna indikation.

Alla Klass I-medel måste användas med stor försiktighet vid kroniskt bruk, särskilt vid
förekomst av strukturell hjärtsjukdom (t.ex. infarkt, svikt, manifest ischemi,
kammarhypertrofi) och endast på klara indikationer. I samband med hjärtischemi kan de
framkalla kammartakykardi ock kammarflimmer.

Klass II – betablockerare behandlas i annat sammanhang. Här räcker att säga att deras
användning är huvudsakligen för att åstadkomma en minskning av kammarfrekvensen, och
för att minska stresspåverkan på hjärtat. Det senare kan bidra till att minska återkomst av
förmaksflimmer och minska adrenergt utlösta kammarextraslag. Viktigaste användningen i
detta sammanhang är emellertid att hålla nere hjärtfrekvensen vid ett manifest
förmaksflimmer.

Klass III-medlen förlänger refraktärperioden i hjärtcellerna. Dagens medel verkar såväl på
kammare som förmak, men förmaksselektiva medel är under utveckling. Mest känt medel är
amiodaron, en jod-innehållande molekyl som togs fram för anginabehandling med tanken att
blockera thyroxineffekter på hjärtat. Den har visat sig vara mycket effektiv både mot
kammar- och förmaksarytmier, och har effekter inom alla de fyra klasserna i Vaughan
Williams schema, men mest uttalat förlänger den repolariseringen och refraktäriteten. Den har

en ovanlig farmakokinetik med långsamt insättande effekt och mycket lång (veckor till
månader) halveringstid, och dessvärre ett antal toxiska långtidsbiverkningar av allvarlig
karaktär (t.ex. thyreoideapåverkan och uppkomst av lungfibros). Amiodaron synes däremot
sällan eller aldrig framkalla torsades de pointes, vilket andra Klass III-medel gör, t.ex sotalol,
som är en betablockerare med Ikr-blockad som tilläggseffekt, och de nyare Ikr-blockerarna
dofetilid och ibutilid.

Klass IV-medlen omfattar medel med effekt på calciumkanaler i hjärtat, fr.a. verapamil och
diltiazem. Huvudeffekten, som används kliniskt, är en förlångsammad AV-överledning, vilket
håller nere kammarfrekvensen vid förmaksflimmer och –fladder. De kan ge upphov till totalt
AV-block, speciellt hos patienter med tidigare sjukdom i sinus- och/eller AV-knuta, och vid
högre plasmakoncentrationer. De har, liksom klass I-medlen en negativ inotrop effekt som är
av betydelse vid försämrad kammarfunktion (svikt). Verapamil är känt för att kunna ge
obstipation.