D I U R E T I K A(CN-APEX/BVLP - DELKURS 3, VT 06)

–ÖVERSIKT:

[- 1.) RAAS-interfererande farmaka ( -SE SEP HJÄRTSVIKTSSTENCIL!)

1a.) - ACE-hämmare
1b.) - ANG-receptorblockerare]

- 2.) "EGENTLIGA DIURETIKA" (verkande via cellulära transportmekanismer):

2a.) - loopdiuretika
2b.) - tiaziddiuretika

2c.) "kaliumsparande diuretika":
(i). - spironolakton
(ii.) - amilorid

- 3.) OSMOTISKA DIURETIKA (ej cellulära mekanismer)

- 4.)KARBANHYDRASHÄMMARE (enzymhämmare)

______________________________________________________________________________________

“EGENTLIGA DIURETIKA” - ALLMÄNT:

• Definitionsmässigt "prep som inducerar ökad urinmängd"

• I allmänhet via ökad natriumutsöndring

• Sker genom minskat återupptag av främst Na+
från primärurin

• Två huvudprinciper:

- Påverka njurepitelets elektrolyttransportmekanismer:
vissa symporter/cotransporter eller jonkanaler, involverande Na+

______________________________________________________________________________________

[2a.] Loop-diuretika ("slyng-diuretika" :-)

• Sulfonamidderivat, fenoxyättikssyraderivat

• Verkar i distala Henles slynga ("thick ascending part")

• Blockerar cotransport/symport Na+-K+-2Cl-i luminala epitelet
- denna transporterar normalt nämnda joner tillbaka till plasma
från primärfiltratet. När detta hämmas ökar diuresen
• Na+(viktigaste jonen) utsöndras härigenom istället
för att återresorberas och drar sekundärt med sig H2O ut.

• Extra kraftfulla diuretikadå de verkar relativt proximalt (ökar
primärurinens osmotiska tryck längre distalt --> motverkar
ytterligare reabsorption här)
• (Även andra transportsystem påverkas: t ex ökarutsöndringen
av Ca2+och Mg2+) (OBS! Betr Ca2+tvärtom för tiazider!)

• Extrarenal effekt:Vid i.v. adm erhålles snabb vasodilatation-
- PG-medierad effekt???

• Indikationer:
- Hjärtsvikt (symptomatisk behandling vid vätskeretention)
- Hypertoni
- Perifera ödem - vid nefros, levercirrhos, venös insufficiens

• Preparat:
- furosemid (Furix®, Lasix®, Impugan®)
- bumetanid (Burinex®)
- torasemid (Torem®)
- etakrynsyra (enbart inj! - Edecrina®)

• Viktiga biverkningar:

- Hypokalemi
- Hypomagnesemi
- Hyponatremi
- Hypotension

- Gikt pga minskad uratutsöndring (loopdiuretika och urat
tävlar kompetitivt om samma tubulära utsöndringsmekanismer.
NB!: Både loopdiuretika och tiazider når primärurinen i lumen -
där de utövar sin verkan på njurepiteliala transportmekanismer -
intevia glomerulär filtration utan via tubulär sekretioni proximala tubuli!)

- Hypokloremisk alkalos(kloridförlusten kompenseras bl a genom
retention av bikarbonatjoner via en Cl-/HCO3- – exchanger/antiport)

- Ototoxicitet (dövhet, tinnitus - etakrynsyra!)

- RAAS-aktivering(via induktion av hypotension och natriumförlust
vid långtidsanvändning!)
______________________________________________________________________________________

[2b.] Tiazider

• Aromatiska ringstrukturer

• Verkar i distala tubuli

• Hämmar ett Na+-Cl-–cotransport/symport-systemi luminala epitelet.
Återresorptionen av dessa joner hämmas och diuresen ökar.

• Minskar Ca2+-utsöndring:tiazider (till skillnad mot loopdiuretika!)
reducerar kalciumexkretioni urinen genom en (ngt oklar mekanism
bl a involverande parathormon) som leder till ökad reabsorption
i proximalatubuli av Ca2+.

• Även andra transportsystem påverkas: t ex ökarutsöndringen av Mg2+

• Indikationer:

- Ödem vid (lättare) hjärtsvikt och av annan genes
- Hypertoni
- Hyperkalcuri - med urolithiasis

• Preparat:
- bendroflumetiazid (Salures®)
- hydroklortiazid (Esidrex®)

• Viktigare biverkningar:

- Hypokalemi (- p g aatt K+dras med passivt - "konvektion" -
av det höga filtrationsflödet distalt)
- Hypomagnesemi
- Hypotension

- Gikt pga minskad uratutsöndring (tiazider och urat
tävlar kompetitivt om samma tubulära utsöndringsmekanismer.
NB!: Både loopdiuretika och tiazider når primärurinen i lumen -
där de utövar sin verkan på njurepiteliala transportmekanismer -
intevia glomerulär filtration utan via tubulär sekretion i proximalatubuli!)

- Hypokloremisk alkalos(kloridförlusten kompenseras bl a genom
retention av bikarbonatjoner via en Cl-/HCO3-–exchanger/antiport)

- Extrarenal effekt:Hyperglukemi

- RAAS-aktivering(via induktion av hypotension och natriumförlust
vid långtidsanvändning!)
______________________________________________________________________________________

[2c.] Kaliumsparande diuretika("Antialdosteron")

"Kaliumsparare" - generellt: Motverkar Na+-upptag i samlingsrören,
vilken är viktigaste lokal för K+-utsöndring. Denna fysiologiska K+-sekretion
styrs här av negativ elektrostatisk lumen-potential normalt orsakad av
Na+-upptag ("plusladdningar försvinner"). Hämmas detta upptag minskar
denna potential och mindre K+utsöndras.

• (i.) Spironolakton

"Inaktiv steroidhormonanalog"

• Verkningsmekanism:
interfererar med mineralkortikoiden aldosteron -
- ett steroidhormon från binjurebarken - som ökar expressionen av
en typ av apikala/luminala natriumkanaler "Electrogenic Epithelial Sodium Channels"
(ENaCs) (- samt även av Na+-K+-ATP:as = jonpump basolateralt belägen!)
- så att mer Na+återresorberas.

Spironolakton blockerar aldosteronreceptorn(intracellulärt belägen!)
kompetitivt i epitelceller i samlingsrör och distala tubuli ---> färre ENaCs

- Nettoeffekter: Minskat återupptag av Na+och minskad utsöndring av K+

• Indikationer:

- Hjärtsvikt (vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika)
- Hypertoni (vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika)
- Hypokalemi
- Hyperaldosteronism

• Biverkningar:

- Hyperkalemi
- Hyponatremi
- Endokrina:gynekomasti, mensrubbningar, testisatrofi, hirsutism

• Preparat:
- Aldactone®,
- Spironolakton®,
- Spirix®

• (ii.) Amilorid

Aromatisk amid

• Verkningsmekanism:

- Blockerarde luminala Na+-kanalerna (ENaCs) i samlingsrören

• Indikationer:

- Hjärtsvikt (ödemdrivande)(vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika)
- Hypertoni(vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika)
- Levercirrhos med ascites

• Biverkningar:

- Hyperkalemi
- Hyponatremi

• Preparat:
- Amilorid®,
- Midamor®

_______________________________________________________________________________________________________

[3.] Osmotiska diuretika

OBS: Används numera eg ej vid hjärtsvikt el hypertoni!

• En sockeralkohol, mannitol,("Manna Sugar"),
"tuggummi-puder"(!)

• Verkningsmekanism:

- Molekylerna saknar farmakodynamiska effekter
per seoch metaboliseras ej heller över huvud taget.

Filtreras i glomerulus utan att därefter reabsorberas

Ges i så stora konc (i.v.) att de ökar osmotiska trycket i
primärurinen och "binder" filtrerat H2O som alltså undgår
reabsorption. Sekundärt minskas härigenom även
Na+-reabsorptionen.

Effekten främst ödemmobiliserande

• Indikationer:

- Ökat intrakraniellt tryck och/el hjärnvolym
- Förhöjt intraokulärt tryck

• Biverkningar:

- Vid alltför hög infusionshastighet:
störningar i vätske- och saltbalans, "osmo-diarré"
- Allergiska reaktioner

• Preparat:
- Mannitol Baxter Viaflo®
- Mannitol Fresenius Kabi®

[4.] Karbanhydrashämmare

Sulfaderivat som tidigt upptäcktes ha viss diuretisk effekt

Numera njurmedicinskt enbart av historiskt intresse:
- Användes ej längre vid hjärtsvikt, hypertoni el njursjukdomar(!)

Klassiska" typsubstansen acetazolamidnumera avregistrerad!

• "Verkningsmekanism" (- i njuren - i det fall de ev skulle
administreras systemiskt):
- Blockerar enzymet karbanhydras intracellulärt i proximala tubuli
så att H+-bildning hämmas. En H+/Na+-exchanger/antiport motverkas så att
mindre Na+kan reabsorberas

• Indikation(Numera enbart oftalmologisk!):

- Reduktion av förhöjt intraokulärt tryck

• Biverkningar:

- Huvudvärk, smakförändringar, dimsyn

• Kontraindikation:

- Grav njursjukdom(!)

• Preparat:

- dorzolamid (Trusopt® ögondroppar)
- brinzolamid (Azopt® ögondroppar, suspension)

D I U R E T I K A P R I N C I P E RS C H E M A T I S K T :
M E K A N I S M E RO C HL O K A L I S A T I O NIN E F R O N E T

•NON-TRANSPORTER-MEDIERAT:

1.) I luminala filtratet inga cellulära transportmekanismer involverade (MANNITOL)

•TRANSPORTERPROTEIN-MEDIERAT:

2.)I proximala tubuli:
Hämning av Na+/H+–exchanger/antiport (6-TM-transportprotein i apikala/luminala epitelmembranet)
(KARBANHYDRASHÄMMARE)

3.) I distala (uppåtstigande) Henles slynga:
Hämning av Na+/K+/2Cl-–cotransporter/symport (12-TM-transportprotein i apikala/luminala epitelmembranet)
(LOOPDIURETIKA)

4.) I distala tubuli:
Hämning av Na+/Cl-–cotransporter/symport (12-TM-transportprotein i apikala/luminala epitelmembranet)
(TIAZIDER)

•JONKANAL-MEDIERAT:

5.) I samlingsrören:
Blockad av Na+–kanal (ENaC) (24-TM-kanalprotein i apikala/luminala epitelmembranet) (AMILORID)

•GENOM-EXPRESSION-INHIBITION:

5.)I samlingsrören:
Hämning av expression av Na+-kanaler (ENaCs) (24-TM-kanalprotein i apikala/luminala epitelmembranet)
(ALDOSTERON)

•ENZYM-INHIBITION-MEDIERAT:

2.)I proximala tubuli:
Inhibition av karbanhydras i epitelcellen (KARBANHYDRASHÄMMARE)